Линифаниб (ABT-869) 796967-16-3

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 375,41 Линифаниб (ABT-869) - новый мощный АТФ-конкурентный ингибитор VEGFR / PDGFR для KDR, CSF-1R, Flt-1/3 и PDGFRβ с IC50 4 нМ, 3 нМ, 3 нМ / 4 нМ и 66 нМ соответственно, наиболее эффективны в отношении мутантных киназозависимых раковых клеток (например, FLT3). Фаза 3. \ n Биологическая активность. Линифаниб проявляет ингибирующее действие на Kit, PDGFRβ и Flt4 с IC50 14 нМ, 66 нМ и 190 нМ в анализе киназ. Линифаниб также ингибирует индуцированное лигандом фосфорилирование KDR, PDGFRβ, Kit и CSF-1R с IC50 2 нМ, 2 нМ, 31 нМ и 10 нМ на клеточном уровне, и на эту клеточную активность может влиять белок сыворотки. Линифаниб подавляет VEGF-стимулированную пролиферацию HUAEC с IC50 0,2 нМ. В то время как линифаниб имеет слабую активность против опухолевых клеток, которые не индуцируются VEGF или PDGF, за исключением лейкозных клеток MV4-11 (с конститутивно активной формой Flt3) с IC50, равным 4 нМ. Линифаниб может вызывать уменьшение фаз S и G2-M с соответствующим увеличением апоптозной популяции суб-G0-G1 в клетках MV4-11. Линифаниб связывается с АТФ-связывающим сайтом CSF-1R с Ki, равным 3 нМ. Линифаниб (10 нМ) демонстрирует пониженное фосфорилирование Akt по Ser473 и пониженное фосфорилирование GSK3βat Ser9 в клеточных линиях Ba / F3 FLT3 ITD. Линифаниб (0,3 мг / кг) приводит к полному ингибированию фосфорилирования KDR в легочной ткани. Линифаниб также подавляет реакцию отека при ED50 0,5 мг / кг. Линифаниб (7,5 и 15 мг / кг, два раза в день) значительно подавляет ангиогенез в роговице, индуцированный как bFGF, так и VEGF. Линифаниб подавляет рост опухоли в моделях бокового ксенотрансплантата, включая HT1080, H526, MX-1 и DLD-1, с ED75 от 4,5 до 12 мг / кг. Линифаниб также проявляет эффективность в ксенотрансплантатах A431 и MV4-11 при низких уровнях доз. Линифаниб (12,5 мг / кг 2 раза в день) выявляет снижение плотности микрососудов в ксенотрансплантате MDA-231. Линифаниб показывает Cmax и AUC 24 часа с 0,4 мкг / мл и 2,7 мкг • час / мл на модели фибросаркомы HT1080. Киназные анализы. Эффективность (значения IC50) определяют с помощью анализов активных киназных доменов, клонированных и экспрессируемых в бакуловирусе с использованием экспрессирующей системы FastBacbaculovirus или приобретаемых коммерчески. Для анализов тирозинкиназы используют биотинилированный пептидный субстрат, содержащий один тирозин, с 1 мМ АТФ, меченным Eu-криптатом антифосфотирозиновым антителом (PT66) и стрепавидином-APC в гомогенном флуоресцентном анализе с временным разрешением. Серин / треонин киназы анализируют с использованием 5 мкМ АТФ, [33P] АТФ и биотинилированного пептидного субстрата с захватом пептида и включением 33P, определяемым с использованием SA-Flashplate. Линифаниб анализируют при нескольких концентрациях, полученных путем серийного разбавления исходного раствора линифаниба в ДМСО. Концентрация, приводящая к 50% ингибированию активности, рассчитывается с использованием нелинейного регрессионного анализа данных реакции на концентрацию. Метод Клетки высевают в 96-луночные планшеты из расчета 2,5 × 103 на лунку и инкубируют с бессывороточной средой в течение 24 часов. Добавляют линифаниб и VEGF (конечный, 10 нг / мл) и инкубируют в течение 72 часов в бессывороточной среде. Для клеточных линий карциномы 3 × 103 клеток / лунку высевают на ночь в полную среду для выращивания. Линифаниб добавляют к клеткам в среде для полного роста и инкубируют в течение 72 часов. Для лейкозных клеток обычно 5 × 104 на лунку помещают в среду для полного роста, добавляют линифаниб и инкубируют в течение 72 часов. Влияние на пролиферацию определяют путем добавления аламарового синего (конечный раствор, 10%), инкубации в течение 4 часов при 37 ° C в CO2-инкубаторе и анализа на флюоресцентном считывающем устройстве для планшетов (544 нм, возбуждение: 590 нм, эмиссия).

Группа Продуктов : Протеин тирозинкиназа > Ингибитор VEGFR