Молекулярный вес: 438,47 Турофексорат-изопропил (XL335) - мощный селективный агонист FXR с EC50 4 нМ, высокоселективный по сравнению с другими ядерными рецепторами, такими как LXR, PPAR, ER и т. Д. Фаза 1. \ n Биологическая активность WAY-362450 связывает к лиганд-связывающему домену (LBD) человеческого FXR. WAY-362450 находится в преимущественно гидрофобном кармане, где только несколько полярных атомов контактируют с WAY-362450. WAY-362450 способствует транскрипции генов BSEP человека, SHP человека и IBABP мыши с использованием репортерных конструкций с EC50 17, 230 и 33 нМ соответственно в промоторных анализах. WAY-362450 в концентрации 1 мкМ значительно индуцирует мРНК, кодирующие BSEP, SHP и IBABP, в культурах клеток человека в 13-, 2- и 20-кратном размере, соответственно. WAY-362450 в концентрации 1 мкМ подавляет индуцированную интерлейкином-6 экспрессию CRP в клетках гепатомы человека Hep3B, и ингибирующий эффект ослабляется при нокдауне FXR короткой интерферирующей РНК. WAY-362450 вводили внутривенно или перорально в дозе 3 мг / кг крысам с длительным периодом полувыведения 25 часов, умеренным объемом распределения и низким клиренсом 3,3 л / кг. WAY-362450, вводимый перорально в дозе 10 мг / кг нормальным мышам C57bl / 6 в течение 7 дней, значительно снижает уровень триглицеридов до 62,0 ± 6,4 мг / дл и общий холестерин до 78,1 ± 5,0 мг / дл. WAY-362450, вводимый перорально в дозе 1 и 3 мг / кг ежедневно в течение 6 недель у мышей ЛПНП - / -, уровень триглицеридов снижается на 19% и 39% соответственно, общий холестерин снижается на 23% и 50% соответственно и образование очагов поражения на 18% и 36% соответственно. WAY-362450, вводимый внутрибрюшинно в дозе 30 мг / кг в день в течение 4 дней мышам C57BL / 6 дикого типа, снижает уровни сывороточного амилоидного Р-компонента и сывороточного амилоида A3 мРНК в печени. WAY-362450, вводимый перорально в дозе 30 мг / кг / день в течение 4 недель взрослым самцам мышей C57BL / 6, снижает инфильтрацию воспалительных клеток и фиброз печени, снижение инфильтрации воспалительных клеток коррелирует с пониженными уровнями в сыворотке крови хемокина, полученного из кератиноцитов (mKC). и MCP 1 и снижение экспрессии печеночных генов MCP-1 и VCAM-1, а также снижение печеночного фиброза обработкой WAY-362450 соответствовало снижению экспрессии печеночных генов маркеров фиброза. WAY-362450, вводимый перорально в дозе 30 мг / кг у мышей LDLR - / - и apoE - / -, блокирует вызванную диетой гипертриглицеридемию и повышение уровня не-HDL холестерина и вызывает почти полное ингибирование образования поражения аорты, WAY-362450 также индуцировал экспрессия малого гетеродимерного партнера (SHP) и подавленная экспрессия холестерин 7α-гидроксилазы (CYP7A1) и стерол 12 α-гидроксилазы (CYP8B1). Протокол (только для справки) Анализ киназы: [1]
|
Cross-reactivity Studies
|
The selectivity of 6m is evaluated using a panel of nuclear receptor expression plasmids in the forms of wild type receptors or chimeric receptors with Gal-DBD and NHR LBD transiently transfected to CV-1 cells in tissue culture flasks with the NHR responsive luciferase reporters. Except VDR assay, it is a two hybrid assay that measure the interaction of VP16 fused VDR-LBD and Gal-SRC1. The cells are harvested after 6 h transfection and seeded to the assay plates with diluted testing WAY-362450. Different than the agonist assay, the antagonist assay is carried out the in presence of an agonist at concentration of EC75. After 18 h of incubation, the media is removed from the plates and the lucifaerase activity is determined using the luciferase substrate. As shown in Tables S4-S5, compound 6m is highly selective, as little or no significant cross-reactivity with other nuclear hormone receptors is observed at concentrations up to 10 μM
|
Исследование на животных: [1]
|
Animal Models
|
Seven week old male C57bl/6 mice
|
|
Formulation
|
NMP:Solutol:PEG400:H2O, 10:10:40:40
|
|
Dosages
|
10 mg/kg
|
|
Administration
|
Administrated orally once daily in the morning for a period of 7 days
|
|
Solubility
|
NMP/polyethylene glycol 300 (10/90, v/v),
30 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
438.47
|
|
Formula
|
C25H24F2N2O3
|
|
CAS No.
|
629664-81-9
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
Fxr 450
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
33 mg/mL
(75.26 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
2 mg/mL
(4.56 mM)
|
|
In vivo
|
NMP/polyethylene glycol 300 (10/90, v/v)
|
30 mg/mL
|
|
|
Chemical Name
|
(E)-isopropyl 3-(3,4-difluorobenzoyl)-1,1-dimethyl-1,2,3,6-tetrahydroazepino[4,5-b]indole-5-carboxylate
|
Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы
Группа Продуктов : Другие > Ингибитор FXR
