Дифосфат мотесаниба (AMG-706) 857876-30-3

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 569,44 Дифосфат мотесаниба (AMG-706) является мощным АТФ-конкурентным ингибитором VEGFR1 / 2/3 с IC50 2 нМ / 3 нМ / 6 нМ, соответственно; аналогичная активность в отношении Kit, ~ в 10 раз более избирательная в отношении VEGFR, чем PDGFR и Ret. Фаза 3. \ n Биологическая активность Дифосфат мотесаниба обладает широкой активностью против семейства VEGFR человека и проявляет селективность> 1000 против киназы EGFR, Src и p38. Дифосфат мотесаниба значительно ингибирует VEGF-индуцированную клеточную пролиферацию HUVEC с IC50 10 нМ, при этом проявляя небольшой эффект на bFGF-индуцированную пролиферацию с IC50> 3000 нМ. Дифосфат мотесаниба также эффективно ингибирует PDGF-индуцированную пролиферацию и SCF-индуцированное фосфорилирование c-kit с IC50 207 нМ и 37 нМ, соответственно, но не эффективен против EGF-индуцированного фосфорилирования EGFR и жизнеспособности клеток A431. Хотя только HUVEC проявляет небольшую антипролиферативную активность в отношении роста клеток, лечение Motesanib Diphosphate значительно повышает чувствительность клеток к фракционированному излучению. Введение дифосфата мотесаниба в дозе 100 мг / кг значительно ингибирует VEGF-индуцированную проницаемость сосудов в зависимости от времени. Пероральное введение дифосфата мотесаниба два раза в день или один раз в день в зависимости от дозы сильно ингибирует VEGF-индуцированный ангиогенез с использованием модели роговицы крысы с ED50 2,1 мг / кг и 4,9 мг / кг соответственно. Дифосфат мотесаниба индуцирует дозозависимую регрессию опухоли установленных ксенотрансплантатов A431 путем избирательного воздействия на неоваскуляризацию в опухолевых клетках. Введение дифосфата мотесаниба в сочетании с радиацией демонстрирует значительную противоопухолевую активность на моделях ксенотрансплантата плоскоклеточной карциномы головы и шеи (HNSCC). Лечение мотесанибом дифосфатом также вызывает значительное дозозависимое снижение роста опухоли и плотности кровеносных сосудов ксенотрансплантатов MCF-7, MDA-MB-231 или Cal-51, которые могут быть заметно усилены при сочетании с доцетакселом или тамоксифеном. \ n Анализы киназы in vitro. Оптимальные концентрации фермента, АТФ и субстрата (пептида гастрина) устанавливаются для каждого фермента с помощью гомогенных анализов флуоресценции с временным разрешением (HTRF). Дифосфат мотесаниба тестируется на кривой доза-ответ из 10 точек для каждого фермента с использованием концентрации АТФ в две трети км для каждого. Большинство анализов состоит из фермента, смешанного с буфером для киназной реакции [20 мМ Трис-HCl (pH 7,5), 10 мМ MgCl2, 5 мМ MnCl2, 100 мМ NaCl, 1,5 мМ EGTA]. Конечная концентрация 1 мМ DTT, 0,2 мМ NaVO4 и 20 мкг / мл BSA добавляется перед каждым анализом. Для всех анализов 5,75 мг / мл стрептавидин-аллофикоцианина и 0,1125 нМ Eu-PT66 добавляют непосредственно перед реакцией HTRF. Планшеты инкубируют 30 минут при комнатной температуре и считывают на приборе Discovery. Значения IC50 рассчитываются с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта в четырехпараметрическое логистическое уравнение. Метод Клетки предварительно инкубируют в течение 2 часов с различными концентрациями дифосфата мотесаниба и экспонируют с 50 нг / мл VEGF или 20 нг / мл bFGF в течение дополнительных 72 часов. Клетки дважды промывают DPBS и планшеты замораживают при -70 ° C в течение 24 часов. Распространение оценивают добавлением красителя CyQuant, и планшеты считывают на рабочей станции Victor 1420. Данные IC50 рассчитываются с использованием алгоритма Левенберга-Марквардта в четырехпараметрическое логистическое уравнение.

Группа Продуктов : Протеин тирозинкиназа > Ингибитор VEGFR