AG-14361 328543-09-5

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Биологическая активность AG14361 по крайней мере в 1000 раз сильнее, чем бензамиды. IC50 для AG14361 составляет 29 нМ в проницаемых клетках SW620 и 14 нМ в интактных клетках SW620. Кристаллографический анализ AG14361, связанного с каталитическим доменом куриного PARP-1, показывает, что трициклическая кольцевая система AG14361 расположена в кармане, состоящем из аминокислотных остатков Trp861, His862, Gly863, Tyr896, Phe897, Ala898, Lys903, Ser904, Tyr907, и Glu988. AG14361 образует важные водородные связи с Ser904 и Gly863 и водородную связь с Glu988. Ингибирование роста, вызванное AG14361, не связано с эффектами, связанными с PARP-1, поскольку максимальное ингибирование PARP-1 наблюдается при гораздо более низких концентрациях (≤1 мкМ), чем GI50. AG14361 в концентрации 0,4 мкМ не влияет на экспрессию или рост гена раковых клеток, но увеличивает антипролиферативную активность темозоломида и топотекана и ингибирует восстановление после потенциально летального повреждения гамма-излучением в клетках LoVo на 73%. Кроме того, 0,4 мкМ AG14361 существенно не изменяет экспрессию гена, как показывает анализ микроматрицы. 17-часовое воздействие на клетки A549 0,4 мкМ AG14361 не изменяет экспрессию генов 6800. Таким образом, хотя 0,4 мкМ AG14361 ингибирует клеточную активность PARP-1 более чем на 85%, это по существу не изменяет экспрессию генов и пролиферацию клеток, что указывает на то, что клеточные эффекты этой низкой концентрации AG14361 специфичны для ингибирования PARP-1. Более высокие ингибирующие рост концентрации AG14361 влияют на экспрессию гена, но эти эффекты вряд ли связаны с ингибированием PARP-1, поскольку пролиферация клеток одинаково влияет на клетки PARP - / - и PARP-1 + / +. AG14361 быстро всасывается в кровоток и распределяется в опухоли и печени с более низкими концентрациями, обнаруживаемыми в головном мозге. Соотношение концентраций ткани и плазмы указывает на то, что AG14361 сохраняется в опухолевой ткани с течением времени в обеих моделях ксенотрансплантата, причем концентрации опухоли (≥15 мкМ в течение 2 часов) превышают концентрации, необходимые для ингибирования активности PARP-1 in vitro. AG14361 усиливает активность темозоломида во всех клетках с MMR (в 1,5–3,3 раза), но более эффективен в клетках с дефицитом MMR (потенцирование в 3,7–5,2 раза), преодолевая резистентность к темозоломиду. Напротив, бензилгуанин только увеличивает эффективность темозоломида в клетках с повышенным уровнем MMR, но неэффективен в клетках с дефицитом MMR. AG14361 усиливает ингибирующие рост и цитотоксические эффекты ядов топоизомеразы I. AG14361 увеличивает стойкость одноцепочечных разрывов ДНК, вызванных камптотецином. \ n Обработка AG14361 перед облучением статистически значимо увеличивает чувствительность к лучевой терапии мышей, несущих ксенотрансплантаты LoVo. AG14361 статистически значимо увеличивает кровоток в ксенотрансплантатах и, таким образом, потенциально увеличивает доставку лекарства к ксенотрансплантатам опухоли. In vivo нетоксичные дозы AG14361 увеличивают задержку роста ксенотрансплантата LoVo, индуцированного иринотеканом, рентгеновским облучением или темозоломидом, в 2-3 раза. Совместное введение AG14361 с темозоломидом статистически значимо увеличивает активность темозоломида в отношении ксенотрансплантатов LoVo, при этом задержка роста опухоли увеличивается с 3 дней до 9 дней для AG14361 в дозе 5 мг / кг и до 10 дней для AG14361 в дозе 15 мг / кг. Комбинация AG14361 и темозоломида вызывает полную регрессию опухолей ксенотрансплантата SW620. Активность PARP-1, обнаруженная с помощью фармакодинамического анализа, в ксенотрансплантатах SW620 ингибируется более чем на 75% в течение по меньшей мере 4 часов после внутрибрюшинного введения AG14361 (10 мг / кг), что соответствует концентрации AG14361, сохраняющейся в опухоли.

Группа Продуктов : Эпигенетика > Ингибитор PARP