.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: 455,5 XL388 - высокоэффективный, селективный, АТФ-конкурентный ингибитор mTOR с IC50 9,9 нМ, 1000-кратной селективностью по сравнению с близкородственными киназами PI3K. \ n В MCF- 7, XL388 блокирует фосфорилирование mTORC1 p70S6K (T389) со значением IC50 94 нМ и блокирует фосфорилирование mTORC2 AKT (S473) со значением IC50 350 нМ. In vitro XL388 подавляет жизнеспособность линий солидных и кроветворных опухолевых клеток. IC50 пролиферации составляет 1,37 мкМ в клеточной линии MCF-7. XL388 также взаимодействует с химиотерапевтическими средствами в клеточных анализах, чтобы блокировать жизнеспособность клеток. При пероральном введении один раз в день мышам XL388 проявляет сильную противоопухолевую активность на множественных моделях ксенотрансплантатов, включая> 100% ингибирование роста опухоли в модели ксенотрансплантата MCF-7. XL388 демонстрирует хорошую фармакокинетику и пероральное воздействие на несколько видов с умеренной биодоступностью. Среднее связывание XL388 с белками плазмы в плазме человека, обезьяны, собаки, крысы и мыши оценивается при 5 мкМ и составляет 86%, 90%, 89%, 85% и 84% соответственно. Пероральное введение XL388 бестимусным голым мышам, которым имплантированы ксенотрансплантаты опухоли человека, обеспечивало значительную и дозозависимую противоопухолевую активность. Сильное ингибирование как mTORC1, так и mTORC2 достигается через 4-8 часов после перорального введения в дозе 100 мг / кг. Умеренное ингибирование (39-45%) фосфорилирования PI3K-мишени AKT (T308) также наблюдается через 4-8 часов после введения дозы. \ п \ п
|
mTOR ELISA Assay
|
The measurement of mTOR enzyme activity is performed in an ELISA format following the phosphorylation of 4E-BP1 protein. All experiments are performed in the 384-well format. Generally, 0.5 μL of DMSO containing varying concentrations of the test compound is mixed with 15 μL of the enzyme solution. Kinase reactions are initiated with the addition of 15 μL of a solution containing the substrate. The assay conditions are as follows: 0.2 nM mTOR, 10 μM ATP, and 50 nM NHis-tagged 4E-BP1 in 20 mM Hepes, pH 7.2, 1 mM DTT, 50 mM NaCl, 10 mM MnCl2, 0.02 mg/mL BSA, 0.01% CHAPS, 50 mM β-glycerophophate. Following an incubation of 120 min at ambient temperature, 20 μL of the reaction mixture is transferred to a Ni-chelate-coated 384-well plate. The binding step of the 4E-BP1 protein proceeded for 60 min, followed by washing four times each with 50 μL of Tris-buffered saline solution (TBS). Anti-phospho-4E-BP1 rabbit immunoglobulin G (IgG; 20 μL, 1:5000) in 5% BSA−TBST (0.2% Tween-20 in TBS) is added, and the reaction mixuture is further incubated for 60 min. Incubation with a secondary horseradish peroxidase (HRP)-tagged anti-IgG is similarly performed after the primary antibody is washed off (four washes of 50 μL). Following the final wash step with TBST, 20 μL of SuperSignal ELISA Femto is added and the luminescence measured using an EnVision plate reader.
|
Исследование на животных: [2]
|
Animal Models
|
MCF-7 xenograft tumors
|
|
Formulation
|
solution/fine suspension in water (with a 1:1 molar ratio of 1 N HCl)
|
|
Dosages
|
50, 100 mg/kg once daily
|
|
Administration
|
Orally
|
|
Solubility
|
30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol,
30 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
\ n Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
455.5
|
|
Formula
|
C23H22FN3O4S
|
|
CAS No.
|
1251156-08-7
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
N/A
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
23 mg/mL
(50.49 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
<1 mg/mL
(
|
|
In vivo
|
30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol
|
30 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
Methanone, [7-(6-amino-3-pyridinyl)-2,3-dihydro-1,4-benzoxazepin-4(5H)-yl][3-fluoro-2-methyl-4-(methylsulfonyl)phenyl]-
|
Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы
Группа Продуктов : PI3K / Akt / mTOR > mTOR ингибитор
