Барицитиниб (LY3009104, INCB028050) 1187594-09-7

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 371,42 Барицитиниб (LY3009104, INCB028050) - селективный ингибитор JAK1 и JAK2 с IC50 5,9 и 5,7 нМ, ~ 70- и ~ 10-кратная селективность по сравнению с JAK3 и Tyk2 , нет ингибирования c-Met и Chk2. Фаза 3. \ n Биологическая активность Барицитиниб ингибирует стимулированное IL-6 фосфорилирование канонического субстрата STAT3 (pSTAT3) и последующее производство хемокина MCP-1 со значениями IC50 44 нМ и 40 нМ, соответственно, в PBMC. Барицитиниб также ингибирует pSTAT3, стимулированный IL-23, с IC50 около 20 нМ в изолированных наивных Т-клетках. Барицитиниб ингибирует стимулированное IL-6 фосфорилирование STAT3 в цельной крови с IC50 128 нМ. Ожидается, что барицитиниб (10 мг / кг перорально) будет ингибировать передачу сигналов JAK1 / 2 (на ≥50%) у крыс в течение примерно 8 часов. Барицитиниб (10 мг / мл, перорально) дозозависимо подавляет показатели заболевания у крыс с установленным заболеванием на модели адъювантного артрита. Лечение барицитинибом, по сравнению с носителем, ингибирует увеличение объема задней лапы в течение 2 недель лечения на 50% при дозе 1 мг / кг и> 95% при дозах 3 мг / кг или 10 мг / кг. Лечение барицитинибом, по сравнению с носителем, также подавляет суммарный балл иммунного инфильтрата, отека и появления околосуставных тканей на 27% при дозе 1 мг / кг, на 64% при дозах 3 мг / кг и 82% при дозах 10 мг. / кг у крыс с установленным заболеванием в модели адъювантного артрита. Барицитиниб снижает резорбцию костей на 15%, 61% и 67% при увеличении уровня дозы (1, 3 и 10 мг / кг) у крыс с установленным заболеванием в модели адъювантного артрита. Барицитиниб (10 мг / кг, ежедневно в течение 2 недель, перорально) приводит к рентгенологическим улучшениям с восстановлением нормальной архитектуры и внешнего вида лодыжки и предплюсны у крыс с установленным заболеванием на модели адъювантного артрита. Барицитиниб снижает уровни pSTAT3 в зависимости от дозы и времени в периферической крови животных с rAIA. Барицитиниб (10 мг / мл, перорально) улучшает общую оценку повреждения суставов на 47% в мышиной модели CIA. Барицитиниб (10 мг / кг) уменьшает паннус (74%) и повреждение костей (78%), а также улучшает повреждение хряща (43%) и признаки воспаления (33%), что приводит к улучшению общего балла болезни на 53%. мышиная модель коллаген-индуцированного артрита (CAIA). Барицитиниб (10 мг / кг) подавляет реакцию гиперчувствительности замедленного типа на 48% в моделях CIA и CAIA. Барицитиниб эффективен у пациентов с активным ревматоидным артритом, невосприимчивых к лекарственным средствам и биологическим препаратам, модифицирующим заболевание. Барицитиниб предпочтительно ингибирует JAK1 и JAK2 с 10-кратной селективностью по сравнению с Tyk2 и в 100 раз по сравнению с JAK3. Наблюдаемые эффекты GLPG-0634 на ACR20, хотя и в меньшем исследовании, оказались, по крайней мере, такими же хорошими, как и у тофацитиниба, и превосходят эффект барицитиниба, поскольку барицитиниб лишь умеренно влияет на значения ACR20 в клинических исследованиях фазы IIa. Барицитиниб обладает ограничивающим дозу побочным эффектом, вызывающим анемию, который приписывают его влиянию на JAK2, но явно продемонстрировал свою эффективность. Биохимические анализы. Ферментные анализы проводят с использованием гомогенного флуоресцентного анализа с временным разрешением с доменами киназ, меченных рекомбинантными эпитопами (JAK1, 837-1142; JAK2, 828-1132; JAK3, 718-1124; Tyk2, 873-1187) или полноразмерным ферментом. (cMET и Chk2) и пептидный субстрат. Каждую ферментативную реакцию проводят с тестируемым соединением или без него (11-точечное разведение), ферментом JAK, cMET или Chk2, пептидом 500 нМ (100 нМ для Chk2), АТФ (с Km, специфичным для каждой киназы или 1 мМ) и 2,0% ДМСО в буфере для анализа. Расчетное значение IC50 представляет собой концентрацию соединения, необходимую для подавления 50% флуоресцентного сигнала.

Группа Продуктов : Эпигенетика > Ингибитор JAK