Федратиниб (SAR302503, TG101348) 936091-26-8

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 524,68 TG-101348 (SAR302503) - селективный ингибитор JAK2 с IC50 3 нМ, что в 35 и 334 раза более селективно для JAK2 по сравнению с JAK1 и JAK3. Фаза 2. \ n Биологическая активность TG-101348 также значительно ингибирует JAK2 V617F, Flt3 и Ret с IC50 3 нМ, 15 нМ и 48 нМ соответственно. TG101348 имеет IC50 в ~ 300 раз выше для близкородственного JAK3 и является менее мощным ингибитором членов семейств JAK1 и TYK2. TG101348 подавляет пролиферацию клеточной линии эритробластного лейкоза человека (HEL), которая несет мутацию JAK2V617F, а также мышиную про-B-клеточную линию, экспрессирующую человеческий JAK2V617F (Ba / F3 JAK2V617F), с IC50 305 нМ и 270 нМ соответственно. TG-101348 также подавляет пролиферацию родительских клеток Ba / F3 до сопоставимого уровня с IC50 ~ 420 нМ. Обработка TG101348 снижает фосфорилирование STAT5 в концентрациях, которые параллельны концентрациям, необходимым для подавления пролиферации клеток. TG101348 индуцирует апоптоз как в клетках HEL, так и в клетках Ba / F3 JAK2V617F дозозависимым образом. TG101348 не проявляет проапоптотической активности в отношении контрольных нормальных фибробластов кожи человека при концентрациях до 10 мкМ, а антипролиферативная IC50 против фибробластов составляет> 5 мкМ. Обработка TG101348 снижает экспрессию GATA-1, которая связана с эритроидным перекосом дифференцировки предшественников JAK2V617F +, и ингибирует фосфорилирование STAT5, а также GATA S310. TG101348 подавляет пролиферацию клеток HMC-1.1 (KITV560G) с несколько меньшей эффективностью, чем клетки HMC-1.2 (KITD816V, KITV560G), с IC50 740 нМ и 407 нМ соответственно. TG101348 обладает потенциалом для эффективного лечения миелопролиферативных заболеваний (MPD), связанных с JAK2V617F. У обработанных животных наблюдается статистически значимое снижение гематокрита и количества лейкоцитов, дозозависимое снижение / устранение экстрамедуллярного гематопоэза и, по крайней мере, в некоторых случаях, доказательства ослабления миелофиброза, коррелированные с суррогатными конечными точками, включая уменьшение / устранение бремени болезни JAK2V617F, подавление образования эндогенных эритроидных колоний и ингибирование in vivo передачи сигнала JAK-STAT. Явной токсичности нет и не влияет на количество Т-клеток. Пероральное введение TG101348 (120 мг / кг) значительно ингибирует дифференцировку эритроидных предшественников PV in vivo. \ n Анализы активности бесклеточных киназ. Значения IC50 для TG101348 определяются коммерчески с использованием службы профилирования киназ InVitrogen для скрининга киназ 223, который включал JAK2 и JAK2V617F, или Carna Biosciences для скрининга всех членов семейства киназ Janus, включая JAK1 и Tyk2. Концентрация АТФ устанавливается приблизительно равной значению Km для каждой киназы. Метод Примерно 2 × 103 клеток высевают в лунки микротитрационного планшета в 100 мкл ростовой среды RPMI-1640 с указанными концентрациями ингибитора. После 72 часов инкубации с TG101348 в каждую лунку добавляют 50 мкл красителя XTT и инкубируют в течение 4 часов в инкубаторе с CO2. Окрашенный формазановый продукт измеряют спектрофотометрически при 450 нм с поправкой на 650 нм. Концентрация, при которой наблюдается 50% эффекта (т.е. ингибирование пролиферации) (IC50), определяется с использованием программного обеспечения GraphPad Prism 4.0. Все эксперименты проводят в трех экземплярах, и результаты нормализуются для роста необработанных клеток. Индукция апоптоза клеток EpoBa / F3, JAK2V617F, Ba / F3p210, HEL и K562 определяется фрагментацией ДНК с помощью ДМСО и возрастающих концентраций TG101348.

Группа Продуктов : Эпигенетика > Ингибитор JAK