.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 574,66 KW-2478 представляет собой ингибитор нонансамицина HSP90 с IC50 3,8 нМ. Фаза 1. \ n Биологическая активность KW-2478 ингибирует связывание bRD с Hsp90α с IC50 3,8 нМ. KW-2478 разрушает клиентские белки Hsp90, включая FGFR3, IGF-1Rβ и c-Raf-1. KW-2478 снижает уровень фосфорилированного Erk1 / 2. KW-2478 индуцирует апоптоз за счет расщепления PARP, субстрата каспазы-3 в клетках U266. KW-2478 имеет временную зависимость антипролиферативной активности, для проявления сильной противоопухолевой активности необходимо последовательное воздействие препарата в течение не менее 12 часов. KW-2478 подавляет продукты транслокации локуса IgH. KW-2478 ингибирует транскрипцию генов c-Maf и циклина D1, главным образом подавляя функцию Cdk9. KW-2478 обладает мощной и широкой ингибирующей активностью в отношении различных клеточных линий, KW-2478 ингибирует рост раковых клеток во всех клеточных линиях, с EC50 101-252 нМ, 81,4-91,4 нМ и 120-622 нМ для B-клеточной лимфомы, лимфома из мантийных клеток и множественная миелома соответственно. KW-2478 также проявляет сильную ингибирующую активность в отношении первичных клеток CLL и NHL с EC50 40-170 нМ и 200-400 нМ, соответственно. KW-2478 подавляет рост опухоли и индуцирует деградацию клиентских белков в опухолях в модели, инокулированной NCI-H929 sc, в дозах 100 мг / кг или более. KW-2478 снижает как сывороточный белок М, так и опухолевую нагрузку ММ в костном мозге на модели мыши, инокулированной OPM-2 / GFP внутривенно при дозах 100 мг / кг. Протокол (только для справки) Анализ киназы: [1]
|
Hsp90 Binding Assay
|
Human Hsp90α solution (0.5 μg/mL) is fixed on 96-well plates, followed by blocking with TBS containing 1% bovine serum albumin. KW-2478 solutions is added to the wells, and bRD is added to a concentration of 0.1 μmol/L. After removal of solution, poly-HRP streptavidin solution dilutes with poly-HRP dilution buffer is added to the wells. After removal of solution, equal volumes of TMB peroxidase substrate and peroxidase solution B are added to the wells. To stop the HRP reaction, 2 mol/L H2SO4 are added, followed by measurement of absorbance at 450 nm using a microplate spectrophotometer.
|
Клеточный анализ: [1]
|
Cell lines
|
Human Hsp90α solution (0.5 μg/mL) is fixed on 96-well plates, followed by blocking with TBS containing 1% bovine serum albumin. KW-2478 solutions is added to the wells, and bRD is added to a concentration of 0.1 μmol/L. After removal of solution, poly-HRP
|
|
Concentrations
|
0.05 - 5 μM
|
|
Incubation Time
|
3 days
|
|
Method
|
To measure the IC50, OPM-2/green fluorescent protein (GFP) cells, KMS-11 cells, OPM-2/GFP and other cells are plated into 96-well plates and treat with KW-2478. After 72 hours of cultivation, cell viability is determined using Cell Proliferation Reagent WST-1. WST reagent is added to the wells, followed by incubation for 4 hours at 37 °C. After that, the absorbance at 450 nm with reference at 650 nm is measured with a microplate spectrophotometer. To examine time dependency of antiproliferative activity of KW-2478, the cells are plated into 96-well V-bottomed plates and treated with KW-2478. After 0 hour and at intervals from 3 to 72 hours at 37 °C, the supernatant is aspirated. After drug-free medium is added to the wells, the supernatant is aspirated again. Finally, drug-free medium is added to the wells, and the plates are further incubated for the remainder of the 72-hour period, followed by measurement of cell viabil
|
Исследование на животных: [1]
|
Animal Models
|
NCI-H929 tumors s.c. inoculated in SCID mice, OPM-2/GFP i.v. inoculated mouse model
|
|
Formulation
|
sterile 0.9% sodium chloride solution
|
|
Dosages
|
25, 50 , 100 and 200 mg/kg
|
|
Administration
|
Orally administrated once daily for 5 days
|
|
Solubility
|
30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W,
10 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
574.66
|
|
Formula
|
C30H42N2O9
|
|
CAS No.
|
819812-04-9
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
115 mg/mL
(200.11 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
3 mg/mL
(5.22 mM)
|
|
In vivo
|
30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W
|
10 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
2-(2-ethyl-3,5-dihydroxy-6-(3-methoxy-4-(2-morpholinoethoxy)benzoyl)phenyl)-N,N-bis(2-methoxyethyl)acetamide
|
Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы
Группа Продуктов : Цитоскелетная передача сигналов > Ингибитор HSP
