17-DMAG (Альвеспимицин) HCl 467214-21-7

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 653,21 17-DMAG - мощный водорастворимый ингибитор HSP90 с IC50 62 нМ. Фаза 2. \ n Биологическая активность 17-DMAG демонстрирует ~ 2-кратную эффективность против человеческого Hsp90, чем 17-AAG, с IC50 62 нМ против 119 нМ. В клетках SKBR3 и SKOV3, которые сверхэкспрессируют клиентский белок Her2 Hsp90, 17-DMAG вызывает понижающую регуляцию Her2 с EC50 8 нМ и 46 нМ соответственно, а также индукцию Hsp70 с EC50 4 нМ и 14 нМ, соответственно. , что приводит к значительной цитотоксичности с GI50 29 нМ и 32 нМ соответственно, что соответствует ингибированию Hsp90. 17-DMAG в комбинации с вориностатом синергетически индуцирует апоптоз культивируемых клеток MCL, а также первичных клеток MCL, более эффективно, чем любой агент по отдельности, за счет заметного ослабления уровней циклина D1 и CDK4, а также c-Myc, c- РАФ и Акт. В отличие от 17-AAG, который активен только для IKKβ в клетках хронического лимфоцитарного лейкоза (CLL), обработка 17-DMAG эффективно приводит к истощению клиентского белка Hsp90, что приводит к уменьшению связывания ДНК NF-κB p50 / p65, снижению NF- транскрипция гена-мишени κB и каспазозависимый апоптоз. Нацелившись на семейство NF-κB, 17-DMAG избирательно опосредует дозозависимую и зависящую от времени цитотоксичность против клеток CLL, но не нормальных T-клеток или NK-клеток, важных для иммунного надзора. Обработка 17-DMAG в дозе 5 мг / кг или 25 мг / кг трижды в неделю значительно снижает рост опухоли ксенотрансплантатов TMK-1 за счет значительного уменьшения площади сосудов и количества пролиферирующих опухолевых клеток на срезах. В соответствии с подавлением передачи сигналов FAK in vivo, обработка 17-DMAG в дозе 25 мг / кг три раза в неделю значительно подавляет рост опухоли и метастазирование ксенотрансплантатов ME180 и SiHa у мышей. Введение 17-DMAG в дозе 10 мг / кг в течение 16 дней значительно снижает количество лейкоцитов и увеличивает выживаемость в мышиной модели трансплантата TCL1-SCID. Протокол (только для справки) Анализ киназы: [1]

Fluorescence polarization (FP)-based competition binding assay

This assay utilizes a boron difluoride dipyrromethene (BODIPY) labeled geldanamycin analogue (BODIPY-AG) as a probe and measured fluorescence polarization upon binding of the probe to a protein. Native human Hsp90 protein (α + β isoforms) is isolated from HeLa cells. BODIPY-AG solution is freshly prepared in FP assay buffer (20 mM HEPES-KOH, pH 7.3, 1.0 mM EDTA, 100 mM KCl, 5.0 mM MgCl2, 0.01% NP-40, 0.1 mg/mL fresh bovine γ-globulin (BGG), 1.0 mM fresh DTT, and protease inhibitor from stock solution in DMSO. Competition curves are obtained by mixing 10 μL each of a solution containing BODIPY-AG and Hsp90, and a serial dilution of 17-DMAG freshly prepared in FP assay buffer from stock solution in DMSO. Final concentrations are 10 nM BODIPY-AG, 40 or 60 nM Hsp90, varying concentration of 17-DMAG (0.10 nM-10 μM), and ≤0.25% DMSO in a 384-well microplate. After 3 hours incubation at 30 °C, fluorescence anisotropy (γEx = 485 nm, γEm = 535 nm) is measured on an EnVision 2100 multilabel plate reader. IC50 value of 17-DMAG is obtained from the competition curves.

Клеточный анализ: [5]

Cell lines	Chronic lymphocytic leukemia (CLL)
Concentrations	Dissolved in DMSO, final concentrations ~1 μM
Incubation Time	24, or 48 hours
Method	Cells are exposed to various concentrations of 17-DMAG for 24, or 48 hours. For the assessment of cytotoxicity, MTT reagent is then added, and plates are incubated for an additional 24 hours before spectrophotometric measurement. Apoptosis is determined by staining with annexin V-fluorescein isothiocyanate and propidium iodide (PI).

Исследование на животных: [5]

Animal Models	SCID mice engrafted with TCL1 leukemia cells
Formulation	Dissolved in DMSO
Dosages	10 mg/kg
Administration	Intraperitoneal injection 5 times per week
Solubility	1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Химическая информация

Molecular Weight (MW)	653.21
Formula	C32H48N4O8•HCl
CAS No.	467214-21-7

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms	NSC 707545,BMS 826476 HCl,KOS 1022

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	131 mg/mL (200.54 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	<1 mg/mL (
	In vivo	1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80	30 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Chemical Name	Geldanamycin, 17-demethoxy-17-[[2-(dimethylamino)ethyl]amino]-, monohydrochloride

Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы

Группа Продуктов : Цитоскелетная передача сигналов > Ингибитор HSP