.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: 464,48 SNX-2112 (PF-04928473) избирательно связывается с АТФ-карманом HSP90α и HSP90β с Ka 30 нМ и 30 нМ, что всегда более эффективно, чем 17-AAG. \ n Биологическая активность. Обработка клеток BT-474 1 мкМ SNX-2112 приводит к подавлению экспрессии HER2 в течение 3-6 часов после воздействия лекарственного средства с почти полной потерей экспрессии HER2 к 10 часам. Лечение SNX-2112 также приводит к снижению общей экспрессии Akt. SNX-2112 подавляет пролиферацию клеток со значениями IC50 от 10 до 50 нМ в раковых клетках BT474, SKBR-3, SKOV-3, MDA-468, MCF-7 и H1650. И эти антипролиферативные эффекты связаны с гипофосфорилированием Rb, остановкой G1 и умеренными уровнями апотоза. SNX-2112 конкурентно связывается с N-концевым участком связывания аденозинтрифосфата Hsp90. SNX-2112 индуцирует апоптоз через расщепление каспазой-8, -9, -3 и поли (ADPribose) полимеразой. SNX-2112 ингибирует индуцированную цитокинами активацию Akt и внеклеточной сигнальной киназы (ERK), а также преодолевает преимущества роста, обеспечиваемые интерлейкином-6, инсулиноподобным фактором роста-1 и стромальными клетками костного мозга. SNX-2112 подавляет образование трубок эндотелиальными клетками пупочной вены человека посредством отмены пути eNOS / Akt и заметно ингибирует образование остеокластов посредством подавления ERK / c-fos и PU.1. Изученные клеточные линии (восемь клеточных линий остеосаркомы, нейробластомы, гепатобластомы и имфомы) демонстрируют чувствительность к SNX-2112 со значениями IC50 от 10 до 100 нМ. Более высокая доза (70 нМ) демонстрирует более длительное ингибирование и большее накопление суб-G1. Наблюдаемые уровни Akt1 и C-Raf заметно снижаются со временем вместе с увеличением расщепления PARP. Недавнее исследование показывает, что NX-2112 вызывает аутофагию в зависимости от времени и дозы посредством ингибирования Akt / mTOR / p70S6K. SNX-2112 вызывает значительный апоптоз и утофагию в клетках меланомы человека A-375 и может быть эффективным средством таргетной терапии. SNX-2112, доставляемый своим пролекарством SNX-5422, ингибирует рост клеток MM и продлевает выживаемость в модели ксенотрансплантата на мышах, а блокада Hsp90 с помощью SNX-2112 не только подавляет рост клеток MM, но также действует в микросреде костного мозга, блокируя ангиогенез и остеокластогенез. Протокол (только для справки) Анализ киназы: [1]
|
ATP Displacement Assay
|
For the protein affinity-displacement assay, a purine-based affinity resin is generated by incubating ATP-linked Sepharose with Jurkat cell lysate (flash frozen and homogenized in saline) at 4 °C. This is then incubated with SNX-2112 for 90 minutes. Proteins eluted by drug are then resolved by SDS-PAGE, visualized with silver staining, and excised from the gel for MS-based identification. Briefly, after destaining and trypsin digestion, peptides are extracted with μC18 ZipTips and then eluted and spotted directly to a conventional stainless steel matrix-assisted laser desorption/ionization target with a saturated solution of α-cyano-4- hydroxycinnamic acid in 50% acetonitrile, 0.15% formic acid. Mass spectra are then acquired using a MALDI-TOF/TOF 4700 Proteomics Analyzer. MS spectra are acquired (1,000 shots per spectrum), and the three peaks from each with the greatest signal-to-noise ratio are automatically submitted for tandem MS analysis (3000 shots per spectrum). The collision energy is 1keV. Air is used as the collision gas. Protein identification is done from the MS and tandem MS data using GPS Explorer software with the integrated Mascot database search engine.
|
Клеточный анализ: [1]
|
Cell lines
|
BT474, SKBR-3, SKOV-3, MDA-468, MCF-7 and H1650 cancer cells
|
|
Concentrations
|
0-500 nM
|
|
Incubation Time
|
24 hours
|
|
Method
|
Cell viability is determined by seeding 2-5 × 103 cells per well in 96- well plates and treating with SNX-2112 24 hours after plating in complete medium (200 μL). Each drug concentration is tested in eight wells. Cells are assayed using the Alamar blue viability test after a 96-h incubation. Flow cytometry is done using nuclei stained with ethidium bromide and isolated via the Nusse protocol
|
Исследование на животных: [2]
|
Animal Models
|
5 × 106 MM.1S cells are inoculated subcutaneously in the Fox Chase SCID mice (6-7 weeks old).
|
|
Formulation
|
SNX-5422 is dissolved in 1% carboxy methylcellulose/0.5% Tween 80 at 10 mg/mL and stored at 4 °C for in vivo stud
|
|
Dosages
|
20 or 40 mg/kg
|
|
Administration
|
SNX-5422 is administered orally 3 times per week, total 3 weeks.
|
|
Solubility
|
0.5% CMC/0.25% Tween 80,
30 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
464.48
|
|
Formula
|
C23H27F3N4O3
|
|
CAS No.
|
908112-43-6
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
93 mg/mL
(200.22 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
1 mg/mL
(2.15 mM)
|
|
In vivo
|
0.5% CMC/0.25% Tween 80
|
30 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
4-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl)-2-((1r,4r)-4-hydroxycyclohexylamino)benzamide
|
Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы
Группа Продуктов : Цитоскелетная передача сигналов > Ингибитор HSP
