.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 364,4 Ганетеспиб (STA-9090) - ингибитор HSP90 с IC50 4 нМ в клетках OSA 8, вызывает апоптоз клеток OSA, в то время как нормальные остеобласты не затрагиваются; активный метаболит STA-1474. Фаза 3. \ n Биологическая активность. 50% ингибирующие концентрации (IC50) для Ганетеспиба против злокачественных линий тучных клеток в 10-50 раз ниже, чем для 17-AAG, что указывает на то, что триазолоновый класс ингибиторов HSP90, вероятно, обладает большей эффективностью, чем ингибиторы на основе гелданамицина. . Ганетеспиб ингибирует клеточные линии MG63 с IC50 43 нМ. Ганетеспиб связывается с АТФ-связывающим доменом на N-конце Hsp90 и служит мощным ингибитором Hsp90, вызывая деградацию множества онкогенных клиентских белков Hsp90, включая HER2 / neu, мутированный EGFR, Akt, c-Kit, IGF-1R, PDGFRα , Jak1, Jak2, STAT3, STAT5, HIF-1α, CDC2 и c-Met, а также опухоль Вильмса 1. Ганетеспиб в низких наномолярных концентрациях эффективно останавливает пролиферацию клеток и вызывает апоптоз в широком спектре линий раковых клеток человека, включая многие устойчивые к ингибиторам рецепторной тирозинкиназы и танеспимицину клеточные линии. Ганетеспиб проявляет сильную цитотоксичность в ряде линий солидных и гематологических опухолевых клеток, включая те, которые экспрессируют мутантные киназы, которые придают устойчивость к низкомолекулярным ингибиторам тирозинкиназы. Лечение ганетеспибом быстро вызывало деградацию известных клиентских белков Hsp90, проявляет превосходящую эффективность по сравнению с ингибитором ансамицина 17-AAG и демонстрирует устойчивую активность даже при коротком времени воздействия. В другом исследовании Ганетеспиб вызывает апоптоз злокачественных линий тучных клеток собак. Ганетеспиб активен в значительно более низких концентрациях для злокачественных тучных клеток собак C2 и BR с IC50 19 и 4 нМ, соответственно, в то время как 17-AAG ингибирует злокачественные тучные клетки собак C2 и BR с IC50 958 и 44 нМ, соответственно. [4] Экспрессия WT и мутантного набора подавляется 100 нМ ганетеспиба через 24 часа во всех обработанных линиях, включая клетки C2 и BMCMC. Однако никаких эффектов на экспрессию PI3K или HSP90 после лечения Ганетеспибом не наблюдается. Введение Ганетеспиба приводит к значительному уменьшению опухоли на нескольких моделях ксенотрансплантата опухоли у мышей и, по-видимому, менее токсично. Кроме того, Ганетеспиб продемонстрировал лучшее проникновение в опухоль по сравнению с танеспимицином. Ганетеспиб подавляет рост опухоли in vivo как на моделях злокачественных тучных клеток, так и на моделях ксенотрансплантата OSA. Ганетеспиб значительно подавляет рост опухоли при введении двух повторяющихся циклов по 25 мг / кг / день в течение 3 дней со значением% T / C 18. начало исследования + 0,3% и -8,1% на 17 день соответственно. Протокол (только для справки) клеточного анализа: [1]
|
Cell lines
|
OSA cells
|
|
Concentrations
|
0.001-1μM
|
|
Incubation Time
|
5 days
|
|
Method
|
A total of 1.5 × 103 OSA cells are seeded in 96-well plates in 10% serum-containing complete medium and incubated overnight to determine the 50% inhibitory concentrations. Plates are, harvested at day 5 following 0.001, 0.005, 0.01, 0.05, 0.1, 0.5 and 1 μM Ganetespib, treatment and analyzed. Fluorescence measurements are made using a plate reader with excitation at 485 nm and emission detection at 530 nm. Relative cell number is calculated as a percentage of the control wells: absorbance of sample/absorbance of DMSO treated cells × 100.
|
Исследование на животных: [4]
|
Animal Models
|
Female severe combined immune-deficient (SCID) mice
|
|
Formulation
|
In DMSO and diluted 1:10 with 20% Cremophor RH 40
|
|
Dosages
|
25 mg/kg/day for 3 days
|
|
Administration
|
Tail vein injection
|
|
Solubility
|
1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80,
30 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
364.4
|
|
Formula
|
C20H20N4O3
|
|
CAS No.
|
888216-25-9
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
40 mg/mL
(109.76 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
9 mg/mL
(24.69 mM)
|
|
In vivo
|
1% DMSO/30% polyethylene glycol/1% Tween 80
|
30 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
5-(2,4-dihydroxy-5-isopropylphenyl)-4-(1-methyl-1H-indol-5-yl)-2H-1,2,4-triazol-3(4H)-one
|
Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы
Группа Продуктов : Цитоскелетная передача сигналов > Ингибитор HSP
