.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 521,53 PF-04929113 (SNX-5422) - мощный и селективный ингибитор HSP90 с Kd 41 нМ и индуцирует деградацию Her-2 с IC50 37 нМ. Фаза 1/2. \ N Биологическая активность PF-04929113 представляет собой низкомолекулярный ингибитор Hsp90 на основе каркаса 6,7-дигидроиндазол-4-она. PF-04929113, разработанный Serenex, преобразуется в SNX-2122, который является активной формой ингибитора Hsp90. PF-04929113 проявляет сильные эффекты на стабильность Her-2 и вызывает ожидаемую активацию Hsp70. PF-04929113 проявляет сильную антипролиферативную активность против широкого спектра типов раковых клеток, например MCF-7 (IC50 = 16 нМ), SW620 (IC50 = 19 нМ), K562 (IC50 = 23 нМ), SK-MEL-5 (IC50 = 25 нМ) и A375 (IC50 = 51 нМ). PF-04929113 ингибирует рост клеток MM человека in vivo, и иммуно-гистохимический анализ показывает, что PF-04929113 значительно ингибирует p-ERK и p-Akt у обработанных мышей. Между тем, обработка PF-04929113 значительно снижает процентное содержание клеток CD31 + и MVD, что согласуется с ингибирующим действием на ангиогенез in vivo. Введение PF-04929113 в дозе 50 мг / кг 3 раза в неделю значительно задерживает рост устойчивой к кастрации опухоли LNCaP и продлевает специфическую выживаемость рака. Иммуно-гистохимический анализ указывает на повышенную экспрессию SP70 и снижение экспрессии Ki67, Akt и AR после обработки PF-04929113. Ингибирование прогрессирования опухоли с помощью PF-04929113 может быть результатом комбинации снижения пролиферации (снижение экспрессии Ki67 и Akt) или увеличения скорости апоптоза (повышенное окрашивание ApopTag). Протокол (только для справки) Анализ киназы: [1]
|
Affinity for Hsp90
|
Hsp90 from porcine spleen extract is isolated by affinity capture on a purine-affinity media. The Hsp90 loaded media is then challenged with PF-04929113 at a given concentration, ranging from 0.8 to 500 μM, and the amount of Hsp90 liberated at each concentration is determined by Bradford protein assay. The resulting IC50 values are corrected for the ATP ligand concentration and presented as apparent Kd values.
|
Клеточный анализ: [1]
|
Cell lines
|
MCF-7, SW620, K562, SK-MEL-5 and A375 cancer cell lines
|
|
Concentrations
|
0-300 nM
|
|
Incubation Time
|
72 or 144 hours
|
|
Method
|
All assays are done in 96-well plates. All cell lines are purchased from ATCC. Proliferation rates are measured by seeding cells into 96-well plates, followed by compound addition 24 h later. After addition of PF-04929113, cells are allowed to grow for either an additional 72 or 144 h depending on rate of growth. At harvest, media is removed and DNA content for individual wells is determined using CyQuant DNA dye. Levels of Hsp90 client proteins and phosphor-regulated proteins in A375 are measured by high content analysis (HCA) using an ArrayScan 4.5 instrument after 24 hours of treatment with PF-04929113, followed by methanol fixation. After fixation in 4% PBS-buffered formalin and permeablization with 0.1% TX-100, cells are probed with anti-Her2, antiphospho-S6 (pS6), antipERK, and anti-Hsp70 primary antibodies, followed by TRITC or FITC conjugated secondary antibodies. Nuclei are also stained with Hoechst DNA binding dye. For each well, 250-500 individual nuclei are identified along with the average staining intensity for the client and phospho-proteins for each cell. Average client staining intensities are then calculated for each well.
|
Исследование на животных: [2]
|
Animal Models
|
5 × 106 MM.1S cells are inoculated subcutaneously in the Fox Chase SCID mice (6-7 weeks old).
|
|
Formulation
|
PF-04929113 is dissolved in 1% carboxy methylcellulose/0.5% Tween 80 at 10 mg/mL and stored at 4 °C for in vivo stud
|
|
Dosages
|
20 or 40 mg/kg
|
|
Administration
|
PF-04929113 is administered orally 3 times per week, total 3 weeks.
|
|
Solubility
|
0.5% CMC/0.25% Tween 80,
25 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
521.53
|
|
Formula
|
C25H30F3N5O4
|
|
CAS No.
|
908115-27-5
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
104 mg/mL
(199.41 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
5 mg/mL
(9.58 mM)
|
|
In vivo
|
0.5% CMC/0.25% Tween 80
|
25 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
(1r,4r)-4-(2-carbamoyl-5-(6,6-dimethyl-4-oxo-3-(trifluoromethyl)-4,5,6,7-tetrahydroindazol-1-yl)phenylamino)cyclohexyl 2-aminoacetate
|
Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы
Группа Продуктов : Цитоскелетная передача сигналов > Ингибитор HSP
