.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 503,64 XL888 - это АТФ-конкурентный ингибитор HSP90 с IC50 24 нМ. Фаза 1. \ n Биологическая активность XL888 индуцирует деградацию HER2 в клетках NCI-N87 с IC50 56 нМ. XL888 подавляет пролиферацию сверхэкспрессированного HER2 NCI-N87, сверхэкспрессированного HER2 BT-474, сверхэкспрессированного HER2 MDA-MB-453, мутированного MKN45 в MET, мутированного B-Raf Colo-205, мутированного B-Raf SK-MEL -28, мутировавший EGFR HN5, мутировавший EGFR NCI-H1975, мутировавший PI3K MCF7 и мутировавший K-Ras A549 с IC50 21,8, 0,1, 16,0, 45,5, 11,6, 0,3, 5,5, 0,7, 4,1 и 4,3 нМ. XL888 приводит к дозозависимому снижению роста линий клеток меланомы, наивных вемурафенибу и устойчивых к вемурафенибу, и линий клеток меланомы с внутренней устойчивостью с IC50 всего около 0,1 мкМ. Эффекты ингибирования роста XL888 связаны с индукцией остановки клеточного цикла в фазе G1 (линии клеток WM164, M229, M229R, M249, M249R, 1205Lu и WM39) или остановки клеточного цикла в фазе G2-M (WM164R). , 1205LuR и линии клеток RPMI 7951). XL888 (300 нмоль) вызывает высокий уровень (> 66%) апоптоза и потерю потенциала митохондриальной мембраны (TMRM) в этих клеточных линиях. Цитотоксические эффекты XL888 устойчивы, никаких признаков образования колоний не наблюдается ни в одной из клеточных линий, даже при культивировании до 4 недель. Обработка XL888 (300 нМ, 48 часов) приводит к деградации IGF1R, PDGFRβ, ARAF, CRAF и циклина D1 и ингибированию передачи сигналов AKT, ERK и S6 во всех клеточных линиях с приобретенной устойчивостью к ингибитору BRAF. обработка клеточных линий, которые являются наивными, внутренне устойчивыми и с приобретенной устойчивостью к вемурафенибу. Обработка XL888 (300 нМ) приводит к устойчивому зависящему от времени увеличению экспрессии изоформы HSP70 1. Обработка XL888 (48 часов, 300 нМ) увеличивает экспрессию BIM-EL, BIM-L и BIM-S в Клеточные линии M229R, 1205LuR, RPMI7951 и WM39 индуцируют экспрессию BIM-L и BIM-S в клеточной линии WM164R и BIM-EL в клеточной линии M249R. XL888 (100 мг / кг) значительно индуцирует регресс или ингибирование роста (50%) установленных ксенотрансплантатов M229R и 1205LuR у мышей SCID. 15 дней лечения XL888 показывают устойчивое (8,6-кратное) увеличение внутриопухолевой экспрессии HSP70 по сравнению с контролем. Отмечено, что обработка XL888 является проапоптотической in vivo и приводит к усилению окрашивания TUNEL в ксенотрансплантатах M229R, связанного с повышенной экспрессией BIM и пониженной экспрессией Mcl-1. Протокол (только для справки) клеточного анализа: [2]
|
Cell lines
|
1205Lu melanoma cells lines
|
|
Concentrations
|
~10 μM
|
|
Incubation Time
|
3 days
|
|
Method
|
Cells are plated at a density of 2?05 per mL and left to grow overnight before being treated with increasing concentrations of XL888. After incubation with XL888 for 3 days, Methylthiazolyldiphenyl-tetrazolium bromide (MTT) assays are performed.
|
Исследование на животных: [2]
|
Animal Models
|
Melanoma carcinoma xenografts 1205Lu
|
|
Formulation
|
10 mM HCl
|
|
Dosages
|
100 mg/kg
|
|
Administration
|
3 times per week by oral gavage
|
|
Solubility
|
30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol,
30 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
503.64
|
|
Formula
|
C29H37N5O3
|
|
CAS No.
|
1149705-71-4
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
100 mg/mL
(198.55 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
<1 mg/mL
(
|
|
In vivo
|
30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol
|
30 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
1,4-Benzenedicarboxamide, N1-[(3-endo)-8-[5-(cyclopropylcarbonyl)-2-pyridinyl]-8-azabicyclo[3.2.1]oct-3-yl]-2-methyl-5-[[(1R)-1-methylpropyl]amino]-
|
Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы
Группа Продуктов : Цитоскелетная передача сигналов > Ингибитор HSP
