.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 485,94 Канертиниб (CI-1033) представляет собой пан-ErbB-ингибитор EGFR и ErbB2 с IC50 1,5 и 9,0 нМ, не проявляет активности по отношению к PDGFR, FGFR, InsR, PKC или CDK1 / 2/4. Фаза 3. \ n Биологическая активность CI-1033 демонстрирует превосходную эффективность в отношении необратимого ингибирования аутофосфорилирования erbB2 в клетках MDA-MB 453. CI-1033 также показывает высокую проницаемость в клетках Caco-2 и ингибирует секреторный транспорт винбластина, что указывает на то, что CI-1033 является вероятным ингибитором P-gp. Сам по себе CI-1033 значительно подавляет постоянно активированные киназы Akt и MAP. В сочетании с гемцитабином CI-1033 ингибирует Akt и предотвращает повышение уровня фосфорилирования MAPK. CI-1033 стимулирует экспрессию p27 и фосфорилирование p38 в клетках MDA-MB-453. CI-1033 является высокоспецифичным по отношению к семейству рецепторов erbB и не чувствителен к PGFR, FGFR или IR даже при 50 мкМ. CI-1033 показывает высокие уровни ингибирования в клетках A431, экспрессирующих EGFR, с IC50 7,4 нМ. CI-1033 подавляет стимулируемое херегулином фосфорилирование тирозина erbB2, erbB3 и erbB4 с IC50 5, 14 и 10 нМ соответственно. CI-1033 также подавляет экспрессию pp62c-fos в ответ на херегулин. Предполагается, что CI-1033 ковалентно модифицирует Cys773 в сайте связывания АТФ киназы HER2 и усиливает разрушение как зрелых, так и незрелых молекул ErbB-2. CI-1033 вызывает значительное снижение измеримого фосфорилирования тирозиновых остатков 845 и 1068 EGFR, которые отвечают за передачу сигналов Src и Ras / MAPK соответственно. Соответствующие остатки Her-2, тирозиновые остатки 877 и 1248 значительно дефосфорилируются CI-1033 в концентрации 3 мкМ или выше. CI может блокировать интернализацию EGFR и увеличивать скорость апоптоза в клетках первичной остеосаркомы титруемым образом. Кроме того, CI-1033 значительно ингибирует пролиферацию клеток TT, TE2, TE6 и TE10 при 0,1 нМ. CI-1033 показывает впечатляющую активность против ксенотрансплантатов A431 у мышей nude при 5 мг / кг веса тела. CI-1033 (от 20 до 80 мг / кг / сут) обеспечивает высокую степень регрессии опухоли в моделях ксенотрансплантата H125. Пероральное введение CI-1033 вызывает заметное ингибирование роста ксенотрансплантатов TT, TE6 и TE10 у голых мышей без гибели животных и протокола (только для справки) киназного анализа: [1]
|
Tyrosine Kinase Assays
|
Enzyme assays for determination of IC50 are performed in 96-well filter plates in a total volume of 0.1 mL, containing 20 mM Hepes, pH 7.4, 50 mM sodium vanadate, 40 mM magnesium chloride, 10 μM adenosine triphosphate (ATP) containing 0.5 mCi of [32P]ATP, 20 mg of polyglutamic acid/tyrosine, 10 ng of EGFR tyrosine kinase, and appropriate dilutions of CI-1033. All components except the ATP are added to the well and the plate is incubated with shaking for 10 min at 25 °C. The reaction is started by adding [32P]ATP, and the plate is incubated at 25 °C for another 10 min. The reaction is terminated by addition of 0.1 mL of 20% trichloroacetic acid (TCA). The plate is kept at 4 °C for at least 15 min to allow the substrate to precipitate. The wells are then washed five times with 0.2 mL of 10% TCA and 32P incorporation determined with a Wallac β plate counter.
|
Клеточный анализ: [6]
|
Cell lines
|
TT, TE2, TE6 and TE10 cells
|
|
Concentrations
|
0.1-5.0 nM
|
|
Incubation Time
|
1, 3, 5 and 7 days
|
|
Method
|
Cells (1 × 104) are seeded in each well of a 24-well plastic culture plate and left overnight in DMEM or RPMI-1640 supplemented with 10% FBS. The next morning, the cells are treated with the indicated concentrations of CI-1033 (0.1-5.0 nM) for varying periods (1, 3, 5 and 7 days). After treatment, the cells are counted using a Coulter counter. The percent of cell proliferation is calculated by this formula: treatment cell number/control cell number × 100 for each time period.
|
Исследование на животных: [1]
|
Animal Models
|
A431 xenografts established in nude mice
|
|
Formulation
|
In solution as the isethionate salts
|
|
Dosages
|
~18 mg/kg
|
|
Administration
|
Administered orally
|
|
Solubility
|
30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W,
10 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
485.94
|
|
Formula
|
C24H25ClFN5O3
|
|
CAS No.
|
267243-28-7
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
PD183805
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
2 mg/mL
(4.11 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
9 mg/mL
(18.52 mM)
|
|
In vivo
|
30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W
|
10 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
N-(4-(3-chloro-4-fluorophenylamino)-7-(3-morpholinopropoxy)quinazolin-6-yl)acrylamide
|
Группа Продуктов : Протеин тирозинкиназа > Ингибитор EGFR
