.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 494,18 WZ4002 - новый мутант-селективный ингибитор EGFR для EGFR (L858R) / (T790M) с IC50 2 нМ / 8 нМ; не ингибирует фосфорилирование ERBB2 (T798I). \ n Биологическая активность WZ4002 подавляет другие генотипы EGFR E746_A750 и E746_A750 / T790M с IC50 2 и 6 нМ. Кроме того, WZ4002 подавляет ERBB2 широкого типа с IC50 32 нМ. WZ4002 ингибирует фосфорилирование EGFR, AKT и ERK1 / 2 в клеточных линиях NSCLC, а WZ4002 предотвращает фосфорилирование EGFR в клетках NIH-3T3, экспрессирующих различные мутантные аллели EGFR T790M. Для WZ4002 для измерения их констант диссоциации выбирают киназы, которые проявляют ингибирование более 95% по сравнению с контролем ДМСО при 10 мкМ. WZ4002, который имеет орто-метоксигруппу у C2-анилинового заместителя, более селективен в отношении EGFR по сравнению с WZ3146. WZ4002 в 100 раз менее эффективен при ингибировании фосфорилирования EGFR дикого типа по сравнению с ингибиторами хиназолина. Точно так же WZ4002 предотвращает киназную активность EGFR рекомбинантного белка L858R / T790M более эффективно, чем WT EGFR, тогда как противоположное наблюдается с HKI-272 и гефитинибом. Кроме того, фосфорилированный EGFR устойчивых к Src TKI клеток H1975, а также клеток HCC827 полностью подавляется EGFR TKI третьего поколения, WZ4002. В 2-недельном исследовании эффективности лечение WZ4002 приводит к значительному регрессу опухоли по сравнению с одним носителем на обеих мышах, содержащих T790M. Обработка низкой дозой WZ4002 и высокой дозой WZ4002 приводит к среднему снижению поглощения индикатора на 26% и 36% соответственно. Протокол (только для справки) Анализ киназы: [1]
|
EGFR kinase assays
|
In vitro inhibitory enzyme kinetic assays using recombinant EGFR L858R/T790M and WT protein and are performed using the ATP/NADH coupled assay system in a 96-well format. WZ4002 is added to determine its inhibitory effects.
|
Клеточный анализ: [1]
|
Cell lines
|
NSCLC, Ba/F3 cells, NIH-3T3 cells, PC9GR4 cells
|
|
Concentrations
|
0-1 μM
|
|
Incubation Time
|
72 hours
|
|
Method
|
The NSCLC, Ba/F3 cells, NIH-3T3 cells, PC9GR4 cells are used and verified to contain EGFR delE746_A750/T790M by direct sequencing. Cell proliferation and growth assays are performed using the MTS assay. Site directed mutagenesis is performed using the Quick Change Site-Directed Mutagenesis kit.
|
Исследование на животных: [1]
|
Animal Models
|
EGFR-TL (T790M/L858R) mice
|
|
Formulation
|
NMP (10% 1-methyl-2-pyrrolidinone: 90% PEG-300
|
|
Dosages
|
25mg/kg
|
|
Administration
|
Gavage
|
|
Solubility
|
30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol,
30 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
494.18
|
|
Formula
|
C25H27ClN6O3
|
|
CAS No.
|
1213269-23-8
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
13 mg/mL
(26.3 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
<1 mg/mL
(
|
|
In vivo
|
30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol
|
30 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
N-(3-(5-chloro-2-(2-methoxy-4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)pyrimidin-4-yloxy)phenyl)acrylamide
|
Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы
Группа Продуктов : Протеин тирозинкиназа > Ингибитор EGFR
