ПФ-03814735 942487-16-3

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 474,48 PF-03814735 - новый мощный и обратимый ингибитор Aurora A / B с IC50 0,8 нМ / 5 нМ, менее эффективен в отношении Flt3, FAK, TrkA, и минимально активен по отношению к Met и FGFR1. Фаза 1. \ n Биологическая активность. В интактных клетках ингибирующая активность PF-03814735 в отношении киназ Aurora1 и Aurora2 снижает уровни фосфо-Aurora1 (Thr 232, чувствительный маркер активности Aurora1, с IC50 ~ 20 нМ), фосфогистона H3. (с IC50 ~ 50 нМ) и фосфо-Aurora2 (с IC50 ~ 150 нМ). PF-03814735 вызывает блокировку цитокинеза, что приводит к ингибированию пролиферации клеток и образованию полиплоидных многоядерных клеток. Недавнее исследование указывает на мелкоклеточный рак легких (SCLC) и, в меньшей степени, линии рака толстой кишки очень чувствительны к PF-03814735. Статус членов семейства генов Myc и участников пути ретинобластомы значительно коррелирует с эффективностью PF-03814735. Ежедневное пероральное введение ≥20 мг / кг PF-03814735 в течение 10 дней мышам, несущим ксенотрансплантаты HCT-116, приводило к статистически значимому и дозозависимому ингибированию роста опухоли ≥50% по сравнению с мышами, получавшими носитель. Ингибирование связано со снижением уровней фосфорилированного гистона H3. Существенная противоопухолевая эффективность одного агента наблюдается на пяти дополнительных моделях опухоли ксенотрансплантата, включая карциному яичника A2780, карциному молочной железы MDA-MB-231, колоректальную карциному colo-205 и SW620 и острый промиелоцитарный лейкоз HL-60. Эксперименты in vivo с двумя моделями ксенотрансплантата SCLC подтверждают чувствительность моделей, управляемых геном Myc, к PF-03814735 и возможную зависимость от расписания опухолей, управляемых MYC / c-Myc. \ n Анализ рекомбинантных киназ Белки Aurora1 и Aurora2 продуцируются в виде полноразмерных рекомбинантных белков His-tag, экспрессируемых в клетках насекомых. Для анализа киназы Aurora2 фосфорилирование пептида-субстрата рекомбинантным белком Aurora2 оценивается с помощью анализа Z'-LYTE при 3–300 мкМ АТФ и различных концентрациях PF-03814735 в течение 60 минут при концентрации пептида-субстрата 2 мкМ ( биотинилированный LRRWSLG, × 4). Фосфорилирование линейно в течение этого времени для всех условий. Для анализа киназы Aurora1 фосфорилирование пептида-субстрата рекомбинантным белком Aurora1 оценивается с помощью сцинтилляционного анализа близости в формате 96-луночного планшета, в котором включение 33P в пептидный субстрат (биотинилированный LRRWSLG, × 4) измеряется путем захвата пептид на сцинтилляционной бусине для анализа стрептавидина. \ n Метод Клеточные линии выращивают в подходящей среде и оценивают через 48 часов воздействия PF-03814735 или носителя с последующим определением количества клеток в счетчике Коултера. Пролиферация (измеряемая по увеличению числа клеток) выражается в процентах от необработанного контроля. Для оценки времени воздействия PF-03814735, необходимого для антипролиферативной активности, культуры клеток HL-60 культивируют в среде RPMI с добавлением 15% инактивированной нагреванием фетальной телячьей сыворотки и подвергают воздействию различных концентраций PF-03814735 в течение 4, 8, 12, 24 лет. и 48 часов, после чего следует стадия отмывки и инкубация с ростовой средой без PF-03814735 в течение оставшейся части 72-часового периода анализа. Также оценивается непрерывное воздействие PF-03814735 в течение 72 часов. Подсчет клеток определяется счетчиком Коултера.

Группа Продуктов : Эпигенетика > Ингибитор аврора-киназы