CEP-18770 (Деланзомиб) 847499-27-8

Молекулярный вес: 413,28. CEP-18770 (Деланзомиб) представляет собой пероральный активный ингибитор химотрипсиноподобной активности протеасомы с IC50 3,8 нМ, с лишь незначительным ингибированием триптической и пептидилглутамильной активностей протеосомы. Фаза 1/2. \ n CEP-18770 демонстрирует предельное предотвращение триптической и пептидилгультамильной активности протезомы. Значения IC50 CEP-18770 аналогичны значениям бортезомиба, при этом химотриптическая и каспазоподобная активности ингибируются при низких наномолярных концентрациях. CEP-18770 ингибирует клетки рака яичников A2780, рак предстательной железы PC3, H460, рак толстой кишки LoVo, рак множественной миеломы RPMI8226 и анапластическую неходжкинскую лимфому HS-Sultan со значениями IC50 13,7, 22,2, 34,2, 11,3, 5,6 и 8,2 нМ соответственно. CEP-18770 блокирует путь убиквитин-протеасома в нескольких MM и в линии клеток хронического миелогенного лейкоза, K562. CEP-18770 вызывает накопление убиквитинированных белков в течение 4-8 часов с профилем, аналогичным тому, который наблюдается после лечения бортезомибом. Разложение IκBα полностью блокируется предварительной обработкой CEP-18770. CEP-18770 значительно подавляет высокие уровни активности NF-κB как в клетках RPMI-8226, так и в клетках U266. Зависящее от времени и концентрации подавление ДНК-связывающей активности NF-kB в линиях клеток MM с помощью CEP-18770 приводит к снижению экспрессии нескольких генов, модулируемых NF-κB, опосредующих рост и выживание опухолевых клеток, включая сам IkBα, протеин-ингибитор апоптоза (XIAP), связанный с X-хромосомой, провоспалительные цитокины TNF-α и интерлейкин-1β (IL-1β), молекула внутриклеточной адгезии (ICAM1) и проангиогенный фактор эндотелия сосудов фактор роста. Экспрессия этих NF-κB-опосредованных генов и их модуляция бортезомибом связаны с более благоприятной клинической реакцией на этот агент, что подчеркивает их потенциальную прогностическую ценность в ответ на воздействие CEP-18770. Проапоптотическая активность CEP-18770 против ММ не ограничивается только клеточными линиями ММ опухолевого происхождения, но распространяется на первичные эксплантаты ММ от рецидивирующих или резистентных пациентов, включая тех, кто ранее лечился бортезомибом. Кроме того, комбинация CEP-18770 с мелфаланом или бортезомибом вызывает синергетическое ингибирование жизнеспособности клеток MM in vitro. CEP-18770 показывает устойчивое дозозависимое ингибирование относительной массы опухоли. CEP-18770 приводит к дозозависимому полному регрессу опухоли по сравнению с лечением бортезомибом, что приводит к 50% частоте CR при его максимально переносимой дозе (MTD) 1,2 мг / кг внутривенно. В отличие от бортезомиба, CEP-18770 показывает дозозависимое увеличение числа мышей без опухолей к завершению этих исследований (120 дней после трансплантации опухоли). Пероральное введение CEP-18770 вызывает заметное снижение массы опухоли и заметную дозозависимую частоту полной регрессии опухоли с минимальными изменениями массы тела животных в течение 120-дневных исследований. По сравнению с бортезомибом, эквивалентные дозы CEP-18770 демонстрируют более сильное и устойчивое дозозависимое ингибирование активности протеасом опухоли, временно соответствующее максимальной индукции активности каспаз-3 и 7. Максимальный апоптотический сигнал для CEP-18770 в 2,5 раза больше, чем для бортезомиба. Напротив, профили протеасомного ингибирования СЕР-18870 и бортезомиба сопоставимы в исследованных нормальных периферических тканях мыши (печень, легкие, цельная кровь и мозг [отсутствие активности]) как по величине, так и по продолжительности. Ни в какой момент времени ни для CEP-18770, ни для бортезомиба в ткани мозга не обнаруживается ингибирование протеасом. В моделях ксенотрансплантатов MM добавление CEP-18770 к мелфалану полностью предотвращает рост как мелфалан-чувствительных, так и устойчивых к мелфалану опухолей. Комбинация CEP-18770 и бортезомиба приводит к полной регрессии опухолей, чувствительных к бортезомибу, и заметно замедляет прогрессирование резистентных к бортезомибу опухолей по сравнению с лечением одним из этих агентов. Отдельный агент CEP-18770 PO также демонстрирует заметные анти-ММ эффекты в этих моделях ксенотрансплантатов.

Группа Продуктов : Убиквитин > Ингибитор протеасомы