.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 443,54 Креноланиб (CP-868596) - мощный и селективный ингибитор PDGFRα / β с Kd 2,1 нМ / 3,2 нМ, также сильно ингибирует FLT3, чувствительный к мутации D842V. не мутация V561D, более чем в 100 раз более селективна в отношении PDGFR, чем c-Kit, VEGFR-2, TIE-2, FGFR-2, EGFR, erbB2 и Src. \ n Биологическая активность Креноланиб значительно более эффективен, чем иматиниб в ингибировании киназная активность устойчивых к иматинибу киназ PDGFRα (D842I, D842V, D842Y, D1842-843IM и делеция I843). Креноланиб в 135 раз эффективнее иматиниба в отношении D842V в изогенной модельной системе с IC50 приблизительно 10 нМ. Креноланиб ингибирует киназную активность гибридного онкогена в клеточной линии EOL-1, полученной от пациента с хроническим эозинофильным лейкозом, и экспрессирует конститутивно активированную киназу слияния FIP1L1-PDGFRα с IC50 = 21 нМ. \ n Креноланиб также подавляет пролиферацию клеток EOL-1 с IC50 = 0,2 пМ. Креноланиб ингибирует активацию мутантных киназ V561D или D842V, экспрессируемых в клетках BaF3, с IC50 85 нМ или 272 нМ соответственно. Креноланиб ингибирует активацию PDGFRα в линии клеток немелкоклеточного рака легкого H1703, которая имеет 24-кратную амплификацию области 4q12, содержащей локус PDGFRα, с IC50, равным 26 нМ. Креноланиб представляет собой пероральный биодоступный, высокоэффективный и селективный TKI PDGFR. Креноланиб представляет собой соединение бензимидазола, которое имеет IC50 0,9 нМ и 1,8 нМ для PDGFRA и PDGFRB соответственно. Биохимическая оценка киназной активности PDGFRα Клетки яичника китайского хомячка (СНО) временно трансфицируют мутированными конструкциями PDGFRα или PDGFRα дикого типа и обрабатывают различными концентрациями креноланиба. Эксперименты с рекомбинантной ДНК проводятся в условиях уровня биобезопасности 2 в соответствии с инструкциями. Лизаты белков из клеточных линий получают и подвергают иммунопреципитации с использованием антител против PDGFRα с последующим последовательным иммуноблоттингом на PDGFRα. \ n Денситометрия выполняется для количественной оценки эффекта лекарственного средства с использованием программного обеспечения Photoshop, при этом уровень фосфора-PDGFRα нормализуется к общему белку. Результаты экспериментов по денситометрии и пролиферации анализируются с использованием программного обеспечения Calcusyn 2.1 для математического определения значений IC50. Тест Wilcoxon Rank Sum используется для сравнения значений IC50 креноланиба для данной мутации. \ n \ n Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение основано на данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крысы 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Группа Продуктов : Протеин тирозинкиназа > Ингибитор PDGFR
