Пимасертиб (AS-703026) 1236699-92-5

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 431.20 Пимасертиб (AS-703026) - высокоселективный, мощный, неконкурентный с АТФ аллостерический ингибитор MEK1 / 2 с IC50 5 нМ-2 мкМ в клетках MM. линий. Фаза 2. \ n Биологическая активность AS703026 - это новый, селективный, перорально биодоступный ингибитор MEK1 / 2, который связывается с характерным аллостерическим сайтом MEK и, следовательно, демонстрирует исключительную селективность киназы. AS703026 подавляет рост и выживание клеток множественной миеломы (ММ) человека, включая U266 и INA-6, с IC50 5 нМ и 11 нМ соответственно. Такой ингибирующий эффект AS703026 опосредуется остановкой клеточного цикла G0-G1 и сопровождается снижением экспрессии онкогена MAF. AS703026 дополнительно индуцирует апоптоз посредством расщепления каспазой-3 и PARP в клетках MM, как в присутствии, так и в отсутствие стромальных клеток костного мозга (BMSC). AS703026 может быть эффективным средством лечения колоректального рака, вызванного мутацией K-Ras. AS703026 (10 мкМ) эффективно ингибирует путь, пролиферацию и трансформацию ERK в клетках колоректального рака человека DLD-1, которые несут мутантный аллель K-Ras (D-MUT). AS703026 (15 и 30 мг / кг) значительно подавляет рост опухоли в модели клеток H929 MM с ксенотрансплантатом плазмоцитомы человека. Это может быть коррелировано с подавлением pERK1 / 2, индуцированным расщеплением PARP и уменьшением микрососудов. AS703026 (10 мг / кг) подавляет рост опухоли и заметно снижает уровень p-ERK в ксенотрансплантатной мышиной модели колоректальной опухоли человека с мутацией K-Ras (D-MUT). Протокол (только для справки) Анализ киназы: [3]

MEK1 enzyme assays

AS703026 is dissolved in 2.5% DMSO. Activated diphosphorylated MEK (pp-MEK) assays contained 40 μM 33P-γATP (AppKm 8.5 μM), 0.5 nM human-activated MEK1 or MEK2, 1 μM kinase-dead ERK2 (AppKm 0.73 μM). All assays are done in buffer containing 20 mM HEPES (pH 7.2), 5 mM 2-mercaptoethanol, 0.15 mg/mL BSA, and 10 mM MgCl2. The final concentration of 33P- ATP is 0.02 μCi/μL for all the assays. pp-MEK kinase reactions are stopped after 40 min by transferring 30 μL of reaction mixture to Durapore 0.45-μm filters plates containing 12.5% TCA. Filters are dried and read with liquid scintilant on a TopCount. Concentration response data are analyzed for IC50. 0.2 nM recombinant human MEK1 or MEK2 is preincubated with vehicle or with AS703026 for 40 minutes in reaction buffer to determine IC50 of initially unphosphorylated MEK (u-MEK). Phosphorylation/activation is initiated by the addition of a final concentration of 20 nM final B-RafV600E and 30 μM final ATP for 10 min. B-Raf activity is then quenched by addition of the B-Raf inhibitor SB590885 (final concentration 100 nM), and MEK kinase activity is assayed by the addition of 1 μM KD-ERK2 and 0.02 μCi/μL 33P-ATP in reaction buffer. The kinase reactions are stopped after 90 min by transferring 30μL of reaction mixture to a Durapore filter plate, and read as above.

Клеточный анализ: [1]

Cell lines	U266 and INA-6 cells
Concentrations	2 nM - 20 μM (stock: 10 mM in DMSO)
Incubation Time	48 hours
Method	Cytotoxicity assays for AS703026 are assessed by measuring both [3H]thymidine incorporation and MTT dye absorbance. Cells (1 × 104 per well) are cultured in 96-well plates for 3 days. For the [3H]thymidine incorporation assay, cells are pulsed with 18.5 kBq/well [3H]thymidine for 6 hours, harvested onto glass fibre filters, and counted in a β-scintillation counter. Cell cycle analysis is assessed by propidium iodide (PI) staining using flow cytometry. AS703026-induced apoptosis is determined by annexin-V/PI staining and flow cytometric data analysis.

Исследование на животных: [1]

Animal Models	H929 MM xenografts are established in CB17 (SCID) mice
Formulation	10 mg/mL, dissolved in 0.5% carboxymethylcellulose / 0.25% Tween20
Dosages	15 or 30 mg/kg
Administration	Oral gavage twice daily
Solubility	0.5% CMC/0.25% Tween 80, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Химическая информация

Molecular Weight (MW)	431.20
Formula	C15H15FIN3O3
CAS No.	1236699-92-5

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	86 mg/mL (199.44 mM)
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	<1 mg/mL (
	In vivo	0.5% CMC/0.25% Tween 80	30 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Chemical Name	(S)-N-(2,3-dihydroxypropyl)-3-(2-fluoro-4-iodophenylamino)isonicotinamide

Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы

Группа Продуктов : MAPK > Ингибитор МЕК