S-Руксолитиниб (INCB018424) 941685-37-6

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 306,37 S-Руксолитиниб - это хиральность INCB018424, который является первым сильным селективным ингибитором JAK1 / 2, поступившим в клинику с IC50 3,3 нМ / 2,8 нМ, > 130-кратная селективность для JAK1 / 2 по сравнению с JAK3. Фаза 3. \ n Биологическая активность INCB018424 мощно и избирательно подавляет JAK2V617F-опосредованную передачу сигналов и пролиферацию в клетках Ba / F3 и клетках HEL. INCB018424 заметно увеличивает апоптоз в зависимости от дозы в клетках Ba / F3. INCB018424 (64 нМ) приводит к удвоению клеток с деполяризованными митохондриями в клетках Ba / F3. INCB018424 подавляет пролиферацию эритроидных предшественников от нормальных доноров и пациентов с истинной полицитемией с IC50 407 нМ и 223 нМ соответственно. INCB018424 демонстрирует замечательную эффективность против образования эритроидных колоний с IC50 67 нМ. \ n INCB018424 (180 мг / кг, перорально, два раза в день) приводит к увеличению выживаемости более 90% к 22-му дню на мышиной модели, управляемой JAK2V617F. INCB018424 (180 мг / кг, перорально, два раза в день) заметно снижает спленомегалию и уровни циркулирующих воспалительных цитокинов и преимущественно устраняет неопластические клетки, что приводит к значительному увеличению выживаемости без миелосупрессивных или иммунодепрессивных эффектов на мышиной модели, управляемой JAK2V617F. Первичная конечная точка достигается у 41,9% пациентов в группе Руксолитиниба по сравнению с 0,7% в группе плацебо в двойном слепом исследовании миелофиброза. Руксолитиниб приводит к уменьшению объема селезенки и улучшению на 50% или более общей оценки симптомов. В общей сложности у 28% пациентов в группе Руксолитиниба (15 мг два раза в день) наблюдалось снижение объема селезенки не менее чем на 35% на 48 неделе у пациентов с миелофиброзом по сравнению с 0% в группе, получавшей наилучшую доступную терапию. Средняя длина пальпируемой селезенки уменьшилась на 56% при применении Руксолитиниба, но увеличилась на 4% при использовании наилучшей доступной терапии на 48-й неделе. У пациентов в группе руксолитиниба отмечается улучшение общих показателей качества жизни и уменьшение симптомов, связанных с миелофиброз. \ n Анализ связывания Рекомбинантные белки экспрессируются с использованием клеток Sf21 и бакуловирусных векторов и очищаются с помощью аффинной хроматографии. В анализах киназы JAK используется гомогенный флуоресцентный анализ с временным разрешением с пептидным субстратом (-EQEDEPEGDYFEWLE). Каждую ферментативную реакцию проводят с Руксолитинибом или контролем, ферментом JAK, 500 нМ пептидом, аденозинтрифосфатом (АТФ; 1 мМ) и 2% диметилсульфоксидом (ДМСО) в течение 1 часа. Концентрация 50% ингибирования (IC50) рассчитывается как концентрация INCB018424, необходимая для ингибирования 50% флуоресцентного сигнала. Метод Клетки высевают по 2 × 103 на лунку 96-луночных планшетов с белым дном, обрабатывают INCB018424 из исходных материалов ДМСО (конечная концентрация ДМСО 0,2%) и инкубируют в течение 48 часов при 37 ℃ с 5% CO2. Жизнеспособность измеряют путем определения клеточного АТФ с использованием люциферазного реагента Cell-Titer Glo или подсчета жизнеспособных клеток. Значения преобразуются в процент ингибирования относительно контроля носителя, и кривые IC50 подбираются в соответствии с нелинейным регрессионным анализом данных с использованием PRISM GraphPad.

Группа Продуктов : Эпигенетика > Ингибитор JAK