Пакритиниб (SB1518) 937272-79-2

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 472,58 Пакритиниб (SB1518) - мощный и селективный ингибитор янус-киназы 2 (JAK2) и Fms-подобной тирозинкиназы-3 (FLT3) с IC50 23 и 22. нМ соответственно. Фаза 3. \ n Биологическая активность Пакритиниб является мощным ингибитором как JAK2 дикого типа, так и мутанта JAK2V617F (IC50 = 19 нМ), который часто встречается у пациентов с MPD. По сравнению с JAK2, пакритиниб в два раза менее эффективен против TYK2 (IC50 = 50 нМ), в 23 раза менее эффективен против JAK3 (IC50 = 520 нМ) и в 56 раз менее эффективен против JAK1 (IC50 = 1280 нМ). Пакритиниб эффективно проникает в клетки, модулируя сигнальные пути ниже JAK2, независимо от того, активирован ли он агонистом или активирован мутацией. Пакритиниб вызывает апоптоз, остановку клеточного цикла и антипролиферативные эффекты в JAK2WT- и JAK2V617F-зависимых клетках. Пакритиниб подавляет пролиферацию клеток Karpas 1106P и Ba / F3-JAK2V617F с IC50 348 и 160 нМ соответственно. Пакритиниб подавляет рост эндогенных колоний, происходящих из эритроидных и миелоидных предшественников, с IC50 63 и 53 нМ соответственно. SB1518 также ингибирует FLT3 и его мутант FLT3-D835Y (IC50 = 6 нМ). Пакритиниб подавляет фосфорилирование FLT3 и последующую передачу сигналов STAT, MAPK и PI3K во внутренней тандемной дупликации (ITD) FLT3, клетках FLT3-wt и первичных бластных клетках AML. Обработка пакритинибом приводит к дозозависимому снижению pFLT3, pSTAT5, pERK1 / 2 и pAkt в FLT3-ITD, несущих клетки MV4-11, с IC50 80, 40, 33 и 29 нМ соответственно. Обработка первичных бластных клеток AML пакритинибом в течение 3 часов приводит к дозозависимому снижению pFLT3, pSTAT3 и pSTAT5 с IC50 ниже 0,5 мкМ. Пакритиниб вызывает апоптоз, остановку клеточного цикла и антипролиферативные эффекты в клетках FLT3-мутантных и FLT3-wt. Пакритиниб подавляет пролиферацию FLT3-ITD-несущих клеток MV4-11 и первичных бластных клеток AML с IC50 47 нМ и 0,19-1,3 мкМ, соответственно. Пакритиниб, вводимый перорально в дозе 150 мг / кг внутрь JAK2V617F-зависимой модели ксенотрансплантата, значительно облегчает симптомы спленомегалии и гепатомегалии, с нормализацией веса селезенки на 60% и нормализацией веса печени на 92%, и хорошо переносится без значительной потери веса или каких-либо гематологических токсических эффектов, включая тромбоцитопения и анемия. Пакритиниб индуцирует дозозависимое ингибирование роста опухоли JAK2V617F-зависимой модели ксенотрансплантата SET-2 (40% для 75 мг / кг и 61% для 150 мг / кг). Пакритиниб эффективен в моделях ксенотрансплантатов MV4-11, несущих FLT3-ITD. Пакритиниб, принимаемый один раз в день в течение 21 дня подряд, вызывает дозозависимое ингибирование роста опухоли (38% для 25 мг / кг, 92% для 50 мг / кг и 121% для 100 мг / кг). Полный регресс наблюдается у 3/10 и 8/8 мышей для групп 50 и 100 мг / кг / день соответственно.

Группа Продуктов : Эпигенетика > Ингибитор JAK