БМС-754807 1001350-96-4

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 461,49 BMS-754807 - мощный и обратимый ингибитор IGF-1R / InsR с IC50 1,8 нМ / 1,7 нМ, менее эффективен для Met, Aurora A / B, TrkA / B и Ron, и проявляет небольшую активность в отношении Flt3, Lck, MK2, PKA, PKC и т. Д. Фаза 2. \ n Биологическая активность BMS-754807 эффективно подавляет рост широкого спектра линий опухолевых клеток человека различного гистологического происхождения, включая мезенхимальный (болезнь Юинга, рабдомиосаркома, нейробластома и липосаркома), эпителиальный (грудь, легкие, поджелудочная железа, толстая кишка и желудок) и кроветворный (множественная миелома и лейкемия), значения IC50 колеблются от 5 до 365 нм для наиболее чувствительных клеток. линий. BMS-754807 ингибирует пролиферацию клеток IGF-1R-Sal и клеток RH41 с IC50 7 нМ и 5 нМ. BMS-754807 ингибирует фосфорилирование IGF-1R в клетках IGF-1R-Sal, Rh41 и Geo с IC50 13 нМ, 6 нМ и 21 нМ. BMS-754807 ингибирует фосфорилирование Akt в клетках IGF-1R-Sal, Rh41 и Geo с IC50 22 нМ, 13 нМ и 16 нМ. BMS-754807 вызывает больший апоптоз в клетках Rh41 к 24 часам, на что указывает увеличенный пик суб-G1 (23,1%) по сравнению с контролем (2,4%). BMS-754807 ингибирует фосфорилирование IGF-1R (IC50 = 13 нМ) и нижестоящих мишеней Akt (IC50 = 22 нМ) и MAPK (IC50 = 13 нМ) в клеточной линии IGF-Sal с IC50, соответствующим антипролиферативному IC50 (7 нМ). в этой клеточной линии. Кристаллическая структура BMS-754807, сокристаллизованная с киназным доменом IGF-1R, показывает, что триада водородных связей донор / акцептор / донор с Met1052 и Glu1050 внутри шарнирной области киназы. BMS-754807 показывает среднее значение EC50 0,62 мкМ против 23 клеточных линий в программе педиатрических доклинических испытаний (PPTP). BMS-754807 (12,5 мг / кг, перорально) ингибирует фосфорилирование IGF-1R в опухоли и сыворотке у голых мышей, несущих опухоль IGF-1R-Sal. BMS-754807 подавляет рост опухоли в выбранной группе моделей эпителиальных (IGF-1R-Sal, GEO и Colo205), гематопоэтических (JJN3) и мезенхимальных (RD1 и Rh41) опухолевых моделей с TGI в диапазоне от 53% до 115%. BMS-754807 (6,25 мг / кг) обеспечивает полное ингибирование роста опухоли на мышиной модели опухоли, полученной из трансгенного IGF-Sal, с коррелированным ингибированием pIGF-1R и pAKT. Связывание с белком BMS-754807 колеблется от 98,5% в плазме мышей до 95,9% в плазме человека. BMS-754807 приводит к клиренсу 113 (мл / мин) / кг, 20 (мл / мин) / кг, 3,5 (мл / мин) / кг и 41 (мл / мин) / кг. BMS-754807 (25 мг / кг) значительно подавляет опухоль на модели ксенотрансплантатов мышей KT-5 (Wilms), KT-14 (рабдоид), Rh28 (рабдомиосаркома) и OS-1. \ n Анализы ингибирования киназ. Первичный скрининг на BMS-754807 представляет собой анализ киназы in vitro с использованием рекомбинантного фермента человеческого рецептора IGF-1 в биохимических анализах с использованием синтетического пептида KKSRGDYMTMQIG в качестве субстрата фосфоакцептора. Профиль селективности оценивается по отношению к множеству рекомбинантных ферментов, которые генерируются в BMS или приобретаются на стороне. Ферментативные анализы проводят в 384-луночных планшетах Ubottom с использованием реакционного объема 30 мкл в буфере для анализа (100 мМ Hepes pH 7,4, 10 мМ MgCl2, 0,015% Brij35 и 4 мМ DTT). 60-минутные реакции инициируют объединением АТФ (концентрация, эквивалентная Km АТФ), 1,5 мкМ флуоресцеин-меченого пептидного субстрата, фермента и BMS-754807. Реакции прекращают с помощью ЭДТА. Реакционные смеси анализируют на Caliper LabChip 3000 путем электрофоретического разделения флуоресцентного субстрата и фосфорилированного продукта. Данные по ингибированию рассчитываются путем сравнения с контрольными реакциями без ферментов для 100% ингибирования и реакциями только с носителем для 0% ингибирования. Соединения растворяют в диметилсульфоксиде (ДМСО, 10 мМ исходный раствор) и оценивают при одиннадцати концентрациях. Значения IC50 получают с помощью нелинейного регрессионного анализа кривых доза-ответ. Метод Клетки выращивают с оптимальной плотностью в среде RPMI + GlutaMax с добавлением 10% инактивированной нагреванием фетальной бычьей сыворотки (FBS), 10 мМ Hepes, пенициллина и стрептомицина. Клеточную пролиферацию оценивают по включению 3H-тимидина в ДНК после воздействия на клетки BMS-754807 в течение 72 часов. Результаты выражаются в виде IC50, который представляет собой концентрацию лекарственного средства, необходимую для подавления пролиферации клеток на 50% по сравнению с необработанными контрольными клетками.

Группа Продуктов : Протеин тирозинкиназа > Ингибитор IGF-1R