ТАК-285 871026-44-7

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 547,96 TAK-285 - новый двойной ингибитор HER2 и EGFR (HER1) с IC50 17 нМ и 23 нМ,> 10-кратная селективность для HER1 / 2, чем для HER4 , менее эффективен к MEK1 / 5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK и т. д. Фаза 1. \ n Биологическая активность Среди 34 протестированных киназ TAK-285 значительно ингибирует только HER4 с IC50 260 нМ, незначительно ингибирует MEK1, MEK5, c-Met, Aurora B, Lck, CSK и Lyn B с IC50 1,1 мкМ, 5,7 мкМ, 4,2 мкМ, 1,7 мкМ, 2,4 мкМ, 4,7 мкМ и 5,2 мкМ соответственно, и не проявляет активности против других киназ с IC50> 10 мкМ. TAK-285 проявляет значительную ингибирующую активность в отношении клеток BT-474 (линия клеток рака молочной железы человека, сверхэкспрессирующая HER2) с GI50 17 нМ. По сравнению с SYR127063, мощным ингибитором HER2, TAK-285 проявляет аналогичную активность in vitro в отношении HER2 и EGFR. По сравнению с полными цитоплазматическими доменами белков дикого типа, мутации и укороченные границы, используемые для определения структуры HER2-KD и EGFR-KD, существенно не изменяют ингибирующую активность (IC50) TAK-285. TAK-285 связывается с неактивной конформацией EGFR и демонстрирует аналогичный способ связывания с лапатинибом в активном сайте. Пероральная биодоступность TAK-285 составляет 97,7% у крыс и 72,2% у мышей при дозе 50 мг / кг. Пероральное введение TAK-285 в дозе 100 мг / кг два раза в день в течение 14 дней демонстрирует значительную противоопухолевую эффективность на мышиной модели ксенотрансплантата опухоли BT-474 со сверхэкспрессией HER2 с соотношением опухоль / контроль (T / C) 29%, не влияя на массу тела. . Подобно модели BT-474, TAK-285 демонстрирует дозозависимое ингибирование роста опухоли ксенотрансплантатов 4-1ST (опухоль рака желудка человека, сверхэкспрессирующая HER2) у мышей с T / C 44% и 11% при дозах 50 мг. / кг и 100 мг / кг два раза в день, соответственно, без значительной потери массы тела у мышей. Кроме того, обработка TAK-285 вызывает дозозависимое ингибирование роста опухолей 4-1ST у крыс с T / C 38% и 14% при дозах 6,25 мг / кг и 12,5 мг / кг, и, что особенно важно, регресс опухоли с Т / К составляет -12% и -16% при дозах 25 мг / кг и 50 мг / кг соответственно. После перорального приема TAK-285 значительное количество TAK-285 присутствует в головном мозге крыс в фармакологически активной, несвязанной форме (примерно 20% от его свободного уровня в плазме), что указывает на то, что TAK-285 имеет потенциал в терапии. злокачественных новообразований / метастазов ЦНС. \ n Анализ киназы HER2 и EGFR Цитоплазматический домен (аминокислоты 676-1255) человеческого HER2 и цитоплазматический домен (аминокислоты 669-1210) человеческого EGFR экспрессируются в виде белка, помеченного N-концевым пептидом (DYKDDDD), с использованием бакуловируса система экспрессии. Экспрессированные киназа HER2 и киназа EGFR очищаются с помощью аффинного геля против FLAG M2. Анализы киназ EGFR и HER2 проводят с использованием радиоактивно меченного [γ-32P] АТФ в 96-луночных планшетах. Киназные реакции проводят в 50 мМ Трис-HCl (pH 7,5), 5 мМ MnCl2, 0,01% Tween 20 и 2 мМ DTT, содержащем 0,9 мкКи [γ-32P] АТФ на реакцию, 50 мкМ АТФ, 5 мкг / мл. поли (Glu) -Tyr (4: 1) и каждый очищенный цитоплазматический домен (0,25 мкг / мл EGFR или HER2) в общем объеме 50 мкл. Чтобы измерить значение IC50 для ингибирования фермента, возрастающие концентрации TAK-285 инкубируют с ферментом в течение 5 минут до реакции при комнатной температуре. Киназные реакции инициируются добавлением АТФ. Через 10 минут при комнатной температуре реакции останавливают добавлением 10% (конечная концентрация) трихлоруксусной кислоты. Фосфорилированные белки γ-32P фильтруют в чашке для сбора урожая с помощью сборщика клеток и отмывают от [γ-32P] АТФ 3% фосфорной кислотой. Планшеты сушат с последующим добавлением 25 мкл MicroScint0. Радиоактивность подсчитывают сцинтилляционным счетчиком TopCount. Значения IC50 рассчитывают с помощью нелинейного регрессионного анализа процентного ингибирования.

Группа Продуктов : Протеин тирозинкиназа > Ингибитор EGFR