.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: 348,22 P5091 (P005091) - селективный и мощный ингибитор убиквитин-специфической протеазы 7 (USP7) с EC50 4,2 мкМ и близкородственным USP47. \ n P5091 является тризамещенным тиофен с дихлорфенилтио, нитро и ацетильными заместителями, опосредующий активность против USP7. P5091 проявляет сильную, специфическую и селективную деубиквитилирующую активность против USP7. Напротив, P5091 не ингибирует другие DUB или другие семейства протестированных цистеиновых протеаз (EC50> 100 мМ). P5091 ингибирует мечение USP7 HA-UbVME в зависимости от концентрации. Опосредованное USP7 расщепление высокомолекулярных цепей полиубиквитина ингибируется дозозависимым образом с помощью P5091. Более того, P5091 ингибирует опосредованное USP7, но не USP2 или USP8 расщепление поли K48-связанных цепей убиквитина. Ингибирование USP7 с помощью P5091 индуцирует полиубиквитилирование HDM2 и ускоряет деградацию HDM2. P5091 ингибирует деубиквитилирующую активность USP7, не блокируя протеасомную активность в клетках MM. P5091 подавляет рост клеток MM и преодолевает устойчивость к бортезомибу. P5091 вызывает дозозависимое снижение жизнеспособности различных линий клеток MM, включая те, которые устойчивы к традиционным методам лечения дексаметазоном (Dex) (MM.1R), доксорубицином (Dox-40) или мелфаланом (LR5) (диапазон IC50 6– 14 мкМ). P5091 преодолевает индуцированный стромальными клетками костного мозга рост ММ клеток. P5091 снижает уровни HDM2 и HDMX, а также повышает уровни p53 и p21. В целом, цитотоксичность, индуцированная P5091, частично опосредуется через сигнальную ось HDM2-p21, и хотя p53 активируется в ответ на лечение P5091, цитотоксическая активность P5091 не зависит от p53. В исследованиях на моделях опухолей животных P5091 хорошо переносится, подавляет рост опухоли и продлевает выживаемость. Комбинация P5091 с леналидомидом, ингибитором HDAC SAHA или дексаметазоном запускает синергетическую активность против MM. Протокол (только для справки) Анализ киназы: [1]
|
Ubiquitin Protease Assays
|
Recombinant enzymes in 20 mM Tris-HCl (pH 8.0), 2 mM CaCl2, and 2 mM β-mercaptoethanol are incubated with dose ranges of P5091 for 30 min in a 96-well plate before the addition of Ub-PLA2 and NBD C6-HPC or Ub-EKL and EKL substrate. The liberation of a fluorescent product within the linear range of the assay is monitored using a Perkin Elmer Envision fluorescence plate reader. Vehicle (2% [v/v] DMSO) and 10 mM N-ethylmaleimide (NEM) are included as controls.
|
Исследование на животных: [1]
|
Animal Models
|
CB-17 SCID-mice
|
|
Formulation
|
4% NMP (N-methyl-2-Pyrrolidone), 4% Tween-80, and 92% Milli-Q water
|
|
Dosages
|
10 mg/kg
|
|
Administration
|
|
|
Solubility
|
30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol, pH 4,
10 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
\ n Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
348.22
|
|
Formula
|
C12H7Cl2NO3S2
|
|
CAS No.
|
882257-11-6
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
28 mg/mL
(80.4 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
<1 mg/mL
(
|
|
In vivo
|
30% PEG400/0.5% Tween80/5% propylene glycol, pH 4
|
10 mg/mL
|
|
|
Chemical Name
|
Ethanone, 1-[5-[(2,3-dichlorophenyl)thio]-4-nitro-2-thienyl]-
|
|
Stock Solution (1ml DMSO)
|
1mM
|
10mM
|
20mM
|
30mM
|
|
Mass(mg)
|
0.34822
|
3.4822
|
6.9644
|
10.4466
|
Группа Продуктов : Убиквитин > DUB Ингибитор
