SGX-523 1022150-57-7

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 359,41 SGX-523 - селективный ингибитор Met с IC50 4 нМ, не активен по отношению к BRAFV599E, c-Raf, Abl и p38α. Фаза 1. \ n Биологическая активность SGX-523 относится к классу ингибиторов тирозинкиназы c-Met / рецептора фактора роста гепатоцитов (HGFR). SGX-523 стабилизирует MET в уникальной неактивной конформации, недоступной для других протеинкиназ, что позволяет объяснить его избирательность. SGX523 сильно ингибирует очищенный каталитический домен МЕТ, но не близкородственную рецепторную тирозинкиназу RON. SGX523 указывает на АТФ-конкурентное ингибирование с более высокой очевидной аффинностью к менее активной, нефосфорилированной форме MET [MET-KD (0P), с Ki 2,7 нМ] по сравнению с более активным фосфо-ферментом [MET-KD (3P), с Ki = 23 нМ], феномен, соответствующий предпочтительному связыванию с конформацией неактивного фермента. SGX523 ингибирует опосредованную МЕТ передачу сигналов, пролиферацию и миграцию клеток в наномолярных концентрациях, но не влияет на передачу сигналов, зависящих от других протеинкиназ, включая близкородственные RON, даже при микромолярных концентрациях. SGX523 значительно замедляет рост предустановленных опухолей GTL16 при пероральном введении в дозах ≥10 мг / кг два раза в день. SGX523 сильно подавляет рост опухоли U87MG; при дозе 30 мг / кг дважды в день SGX523 приводит к явной регрессии опухолей U87MG. SGX523, принимаемый дважды в день в дозе 30 мг / кг, также замедляет рост опухолей H441 с сопутствующим снижением уровней аутофосфорилирования MET в опухолях. Ингибирование SGX523 MET in vivo связано с дозозависимым ингибированием роста ксенотрансплантатов опухолей, полученных из глиобластомы человека, рака легких и желудка, что подтверждает зависимость этих опухолей от каталитической активности MET. Киназные анализы. Начальные константы скорости измеряются при 21 ° C в присутствии 100 мМ HEPES (pH 7,5), 0,3 мг / мл поли (Glu-Tyr) пептидного субстрата, 10 мМ MgCl2, 1 мг / мл бычьего сывороточного альбумина, 5%. ДМСО, 20 нМ MET-KD и различные концентрации АТФ и SGX523. Общие реакционные объемы (20 мкл) гасят 20 мкл детектирующего буфера Kinase-Glo. Люминесценция обнаруживается в люминометре для считывания показаний планшета, и результаты анализируются методом нелинейной регрессии. Метод Клетки MDCK высевают по 1 × 103 на лунку в 24-луночный планшет и инкубируют при 37 ° C в 5% CO2 в течение 1 недели в MEM и 10% фетальной телячьей сыворотке. Добавляют HGF (90 нг / мл) и различные концентрации SGX523, клетки инкубируют еще 18 часов (37 ° C, инкубатор с увлажнением 5% CO2) и визуализируют. Клетки A549 помещают в 12-луночные планшеты (6 × 104 на лунку) и инкубируют до слияния для исследования миграции клеток. Канал вводится в монослои путем царапания кончиком пипетки. В голодную среду добавляют различные разведения соединения в присутствии и в отсутствие HGF (90 нг / мл). Лунки проверяют на миграцию клеток через двадцать пять минут.

Группа Продуктов : Протеин тирозинкиназа > Ингибитор c-Met