ПФ-03814735 942487-16-3

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 474,48 PF-03814735 - новый мощный и обратимый ингибитор Aurora A / B с IC50 0,8 нМ / 5 нМ, менее эффективен в отношении Flt3, FAK, TrkA, и минимально активен по отношению к Met и FGFR1. Фаза 1. \ n Биологическая активность. В интактных клетках ингибирующая активность PF-03814735 в отношении киназ Aurora1 и Aurora2 снижает уровни фосфо-Aurora1 (Thr 232, чувствительный маркер активности Aurora1, с IC50 ~ 20 нМ), фосфогистона H3. (с IC50 ~ 50 нМ) и фосфо-Aurora2 (с IC50 ~ 150 нМ). PF-03814735 вызывает блокировку цитокинеза, что приводит к ингибированию пролиферации клеток и образованию полиплоидных многоядерных клеток. Недавнее исследование указывает на мелкоклеточный рак легких (SCLC) и, в меньшей степени, линии рака толстой кишки очень чувствительны к PF-03814735. Статус членов семейства генов Myc и участников пути ретинобластомы значительно коррелирует с эффективностью PF-03814735. Ежедневное пероральное введение ≥20 мг / кг PF-03814735 в течение 10 дней мышам, несущим ксенотрансплантаты HCT-116, приводило к статистически значимому и дозозависимому ингибированию роста опухоли ≥50% по сравнению с мышами, получавшими носитель. Ингибирование связано со снижением уровней фосфорилированного гистона H3. Существенная противоопухолевая эффективность одного агента наблюдается на пяти дополнительных моделях опухоли ксенотрансплантата, включая карциному яичника A2780, карциному молочной железы MDA-MB-231, колоректальную карциному colo-205 и SW620 и острый промиелоцитарный лейкоз HL-60. Эксперименты in vivo с двумя моделями ксенотрансплантата SCLC подтверждают чувствительность моделей, управляемых геном Myc, к PF-03814735 и возможную зависимость от расписания опухолей, управляемых MYC / c-Myc. Протокол (только для справки) Анализ киназы: [1]

Recombinant Kinase Assays

Aurora1 and Aurora2 proteins are produced as full-length His-tag recombinant proteins expressed in insect cells. For the Aurora2 kinase assay, phosphorylation of the substrate peptide by recombinant Aurora2 protein is assessed by a Z'-LYTE assay at 3 to 300 μM ATP and various concentrations of PF-03814735 over 60 minutes, at a substrate peptide concentration of 2 μM (biotinylated LRRWSLG, ×4). Phosphorylation is linear over this time for all conditions. For the Aurora1 kinase assay, phosphorylation of the substrate peptide by recombinant Aurora1 protein is assessed by a scintillation proximity assay in a 96-well plate format in which the incorporation of 33P into the peptide substrate (biotinylated LRRWSLG, ×4) is measured by capturing the peptide on a streptavidin scintillation proximity assay bead.

Клеточный анализ: [1]

Cell lines	HCT-116 cell
Concentrations	300 nM
Incubation Time	4, 8, 12, 24, 48, or 72 hours
Method	Cell lines are grown in appropriate media and evaluated after 48 h of exposure to either PF-03814735 or vehicle, followed by cell number determination in a Coulter Counter. Proliferation (as measured by an increase in cell number) is expressed as a percent of untreated controls. To evaluate the PF-03814735 exposure time required for antiproliferative activity, HL-60 cell cultures are cultured in RPMI medium supplemented with 15% heat-inactivated fetal bovine serum and exposed to various PF-03814735 concentrations for 4, 8, 12, 24, and 48 hours, followed by a washout step and incubation with growth media without PF-03814735 for the remainder of the 72-h assay period. Continuous exposure to PF-03814735 for 72 hours is also evaluated. Cell counts are determined by a Coulter Counter.

Исследование на животных: [1]

Animal Models	HCT116 tumors are implanted s.c. on the right flank of nude mice.
Formulation	PF-03814735 is formulated as a solution in cremophor EL [cremophor/ethanol/0.9% saline (12.5%/12.5%/75%)].
Dosages	10, 20, 30 mg/kg
Administration	Administered orally
Solubility	2% Cremophor EL, 2% N,N-dimethylacetamide, pH 5.0, 30 mg/mL
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)

Species	Baboon	Dog	Monkey	Rabbit	Guinea pig	Rat	Hamster	Mouse
Weight (kg)	12	10	3	1.8	0.4	0.15	0.08	0.02
Body Surface Area (m2)	0.6	0.5	0.24	0.15	0.05	0.025	0.02	0.007
Km factor	20	20	12	12	8	6	5	3

Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by	Animal B Km
	Animal A Km

Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.

Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×	mouse Km(3)	= 11.2 mg/kg
	rat Km(6)

Химическая информация

Molecular Weight (MW)	474.48
Formula	C23H25F3N6O2
CAS No.	942487-16-3

Storage	3 years -20℃Powder
	6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
Synonyms

Solubility (25°C) *	In vitro	DMSO	0.4 mg/mL (
		Water	<1 mg/mL (
		Ethanol	<1 mg/mL (
	In vivo	2% Cremophor EL, 2% N,N-dimethylacetamide, pH 5.0	30 mg/mL
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble. * Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.

Chemical Name	Acetamide, N-[2-[(1S,4R)-6-[[4-(cyclobutylamino)-5-(trifluoromethyl)-2-pyrimidinyl]amino]-1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1,4-imin-9-yl]-2-oxoethyl]-

Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы

Группа Продуктов : Ангиогенез > Ингибитор БТК