АМГ-900 945595-80-2

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 503,58 AMG 900 - мощный и высокоселективный ингибитор пан-Aurora киназ для Aurora A / B / C с IC50 5 нМ / 4 нМ / 1 нМ. Он более чем в 10 раз селективен в отношении киназ Aurora, чем p38α, Tyk2, JNK2, Met и Tie2. Фаза 1. \ n Биологическая активность AMG 900 - это новый класс АТФ-конкурентных низкомолекулярных ингибиторов фталазинаминовых киназ Aurora. В клетках HeLa AMG 900 ингибирует аутофосфорилирование полярных сияний-A и -B, а также фосфорилирование гистона H3 на Ser, проксимальном субстрате аврора-B. Преобладающим клеточным ответом опухолевых клеток на лечение AMG 900 является прерывание деления клеток без длительного митотического ареста, что в конечном итоге приводит к гибели клеток. AMG 900 подавляет пролиферацию 26 линий опухолевых клеток, включая линии клеток, устойчивые к антимитотическому препарату паклитаксел и другим ингибиторам авроракиназы (AZD1152, MK-0457 и PHA-739358) при низких наномолярных концентрациях (около 2-3 нМ) . Кроме того, AMG 900 активен в линии клеток варианта HCT116, устойчивой к AZD1152, которая несет мутацию Aurora-B (W221L). Пероральное введение AMG 900 блокирует фосфорилирование гистона H3 дозозависимым образом и значительно ингибирует рост ксенотрансплантатов опухоли HCT116. AMG 900 широко активен в нескольких моделях ксенотрансплантатов, включая 3 модели ксенотрансплантатов с множественной лекарственной устойчивостью, представляющих 5 типов опухолей. AMG 900 демонстрирует клиренс от низкого до среднего и небольшой объем распределения. Его конечный период полувыведения составляет от 0,6 до 2,4 часа. AMG 900 хорошо всасывается голодными животными с биодоступностью при пероральном приеме от 31% до 107%. Прием пищи влияет на скорость (крысы) или степень (собаки) перорального всасывания AMG 900. Клиренс и объем распределения в равновесном состоянии у людей, по прогнозам, составят 27,3 мл / ч / кг и 93,9 мл / кг соответственно. AMG 900 проявляет приемлемые фармакокинетические свойства у доклинических видов и, по прогнозам, имеет низкий клиренс у людей. \ n Анализ ферментативных киназ. Рекомбинантные белки Aurora-A (TPX2) и Aurora-B, меченные GST или His, экспрессируются с использованием бакуловирусной системы и очищаются с помощью аффинной хроматографии. Активность AMG 900 оценивают с помощью стандартизированного анализа гомогенной флуоресценции с временным разрешением (HTRF). Ферментные анализы для 24 других киназ (aurora-C, p38α, TYK2, JNK2, JAK3, c-Met, VEGFR2, p38β, TIE-2, ABL (T315I), ERK1, BTK, JNK3, CDK5, PKAα, JNK1, p70S6K, PKBα, MSK1, LCK, SRC, IGFR, JAK2 и c-KIT) выполняются внутри аналогичным образом. Концентрации фермента, пептидного субстрата и АТФ в реакции оптимизируются в зависимости от удельной активности киназы и измеренных значений Km для их соответствующих субстратов. AMG 900 оценивают в анализе конкурентного связывания киномов (n = 353 уникальных киназы) от Ambit Biosciences. Первоначально AMG 900 подвергается скринингу при единственной концентрации 1000 нМ, и количественные константы связывания (Kd) определяются для каждого положительного попадания. Метод Опухолевые клетки обрабатывают AMG 900 в течение 48 часов, дважды промывают полной средой и клетки повторно высевают при плотность 5000 клеток на лунку в полной среде, не содержащей лекарств. Клетки выращивают до слияния контрольных лунок с ДМСО. Клетки окрашивают кристаллическим фиолетовым красителем, промывают дистиллированной водой и визуализируют с помощью цифрового сканера.

Группа Продуктов : Эпигенетика > Ингибитор аврора-киназы