.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 500,6 MK-1775 - мощный и селективный ингибитор Wee1 с IC50 5,2 нМ; препятствует контрольной точке повреждения ДНК G2. Фаза 2. \ n Биологическая активность MK-1775 ингибирует киназу Wee1 конкурентным образом с АТФ. По сравнению с Wee1, MK-1775 демонстрирует в 2-3 раза меньшую эффективность против Yes при IC50 14 нМ, в 10 раз меньшую эффективность против семи других киназ с ингибированием> 80% при 1 мкМ и> 100-кратной селективностью по сравнению с человеческими. Myt 1, другая киназа, которая ингибирует циклин-зависимую киназу 1 (CDC2) путем фосфорилирования по альтернативному сайту (Thr14). Путем отмены контрольной точки повреждения ДНК посредством блокирования активности Wee1 в клетках WiDr, несущих мутантный p53, обработка MK-1775 ингибирует базальное фосфорилирование CDC2 по Tyr15 (CDC2Y15) с EC50 49 нМ и подавляет индуцированное гемцитабином, карбоплатином или цисплатином. фосфорилирование CDC2 и остановка клеточного цикла дозозависимым образом с ЕС50 82 нМ и 81 нМ, 180 нМ и 163 нМ, а также 159 нМ и 160 нМ, соответственно. Обработка только MK-1775 в дозе 30-100 нМ не оказывает значительного антипролиферативного эффекта в клетках WiDr и H1299, тогда как MK-1775 в концентрации 300 нМ, достаточной для ингибирования Wee1 на> 80%, проявляет умеренные, но значительные антипролиферативные эффекты на 34,1% в клетках WiDr. и 28,4% в клетках H1299. Обработка только MK-1775 в дозе ~ 20 мг / кг демонстрирует минимальные противоопухолевые эффекты против ксенотрансплантатов WiDr у крыс с T / C 69% на 3-й день. Противоопухолевая эффективность одного MK-1775 в ксенотрансплантатах крыс HeLa-luc и TOV21G-shp53. модели модели также умеренные. \ n Протокол (только для справки) Анализ киназы: [1]
|
In vitro kinase assays
|
Recombinant human Wee1 is used. Kinase reaction is conducted with 10 μM ATP, 1.0 μCi of [γ-33P]ATP, and 2.5 μg of poly(Lys, Tyr) as a substrate in the presence of increasing concentrations of MK-1775 at 30°C for 30 minutes. Radioactivity incorporated into the substrate is trapped on MultiScreen-PH plates and is counted on a liquid scintillation counter.
|
Клеточный анализ: [1]
|
Cell lines
|
WiDr, NCI-H1299, TOV21G, and HeLa
|
|
Concentrations
|
Dissolved in DMSO, final concentrations ~10 μM
|
|
Incubation Time
|
24 hours
|
|
Method
|
Cells are treated with or without gemcitabine for 24 hours, then with MK-1775 for an additional 24 hours. Cell viability is determined with a WST-8 kit using SpectraMax. Cellular caspase-3/7 activities are determined with a Caspase-3/7 Glo kit.
|
Исследование на животных: [1]
|
Animal Models
|
Immunodeficient nude rats (F344/NJcl-rnu) bearing WiDr, HeLa-luc, or TOV21G-shp53 tumors
|
|
Formulation
|
Prepared in a vehicle of 0.5% methylcellulose solution
|
|
Dosages
|
~20 mg/kg/day
|
|
Administration
|
Orally
|
|
Solubility
|
0.5% methylcellulose,
30 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
500.6
|
|
Formula
|
C27H32N8O2
|
|
CAS No.
|
955365-80-7
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
80 mg/mL
(159.8 mM)
|
|
Water
|
0.0001 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
<1 mg/mL
(
|
|
In vivo
|
0.5% methylcellulose
|
30 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
2-allyl-1-(6-(2-hydroxypropan-2-yl)pyridin-2-yl)-6-(4-(4-methylpiperazin-1-yl)phenylamino)-1,2-dihydropyrazolo[3,4-d]pyrimidin-3-one
|
Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы
Группа Продуктов : Клеточный цикл > Wee1 Ингибитор
