.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: 393,53 A66 - мощный и специфический ингибитор p110α с IC50 32 нМ,> 100-кратная селективность для p110α по сравнению с другими изоформами PI3K класса I. \ n В дополнение к диким - типа p110α, A66 также эффективно ингибирует онкогенные формы p110α, такие как p110α E545K и p110α H1047R с IC50 30 нМ и 43 нМ, соответственно. В отличие от PIK-75, A66 демонстрирует> 100-кратную селективность для p110α по сравнению с другими изоформами PI3K класса I. Среди PI3K класса II, PI3K класса III и PI4K A66 демонстрирует только ограниченную перекрестную реактивность с PI3K класса II PI3KC2β и изоформой PI4Kβ PI4K с IC50 462 нМ и 236 нМ, соответственно. A66 не проявляет ингибирующей активности против других липидкиназ или родственных киназ DNA-PK и mTOR. A66 имеет более высокую степень специфичности по сравнению с PIK-75 при тестировании в концентрации 10 мкМ против двух больших панелей из 110 протеинкиназ и 318 киназ. Ингибирование только p110α обработкой A66 достаточно для блокирования передачи сигналов инсулина к Akt / PKB в определенных клеточных линиях, которые несут мутации H1047R в PIK3CA и имеют высокие уровни активности p110α и PI3K класса Ia. Обработка A66 в дозе 0,7 мкМ индуцирует 75-80% уменьшение образования очагов высокотрансформирующими мутантами p85α iSH2 KS459delN, DKRMN-S560del и K379E и снижает фосфорилирование Akt на T308 всеми мутантами p85. \ n Однократная доза A66 в дозе 100 мг / кг вызывает значительное снижение фосфорилирования киназы Akt / PKB и p70 S6, но не ERK, в опухолевой ткани SK-OV-3 in vivo как через 1 час, так и через 6 часов. после дозирования. A66 в дозе 100 мг / кг один раз в день (QD) в течение 21 дня или 75 мг / кг дважды в день (BID) в течение 16 дней вызывает значительную задержку роста ксенотрансплантатов SK-OV-3 со средним TGI 45,9% и 29,9%. %, соответственно, что даже больше, чем индуцируется хорошо зарекомендовавшим себя ингибитором pan-PI3K BEZ-235. Дозирование A66 QD в модели ксенотрансплантата HCT-116 также вызывает значительное уменьшение объема опухоли с TGI 77,2%, но вызывает незначительное уменьшение объема опухоли в модели ксенотрансплантата U87MG. Введение A66 в дозе 10 мг / кг самцам мышей CD1 вызывает значительные нарушения в ITT (тест толерантности к инсулину) и GTT (тест толерантности к глюкозе), а также к увеличению продукции глюкозы во время PTT (тест толерантности к пирувату), почти так же уровень как ингибиторы пан-PI3K. \ п
|
PI3K (human) HTRF Assay
|
The p110α isoform is produced in-house by co-expressing full-length human p85α with the indicated human full-length catalytic subunit containing a histidine tag at the N-terminus to allow purification. The p110α is titrated and used at a concentration between EC65-EC80 values. IC50 value is evaluated using the PI3K (human) HTRF Assay.
|
Исследование на животных: [1]
|
Animal Models
|
Age-matched specific pathogen-free Rag1-/- or NIH-III mice inoculated subcutaneously with U87MG, SK-OV-3 or HCT-116 cells
|
|
Formulation
|
Formulated in 20% 2-hydroxypropyl-β-cyclodextrin in water
|
|
Dosages
|
100 mg/kg once daily (QD) or 75 mg/kg twice daily (BID)
|
|
Administration
|
Intraperitoneal injection
|
|
Solubility
|
15% Captisol,
8 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
393.53
|
|
Formula
|
C17H23N5O2S2
|
|
CAS No.
|
1166227-08-2
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
79 mg/mL
(200.74 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
1 mg/mL
(2.54 mM)
|
|
In vivo
|
15% Captisol
|
8 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
(2S)-N1-(5-(2-tert-butylthiazol-4-yl)-4-methylthiazol-2-yl)pyrrolidine-1,2-dicarboxamide
|
Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы
Группа Продуктов : PI3K / Akt / mTOR > Ингибитор PI3K
