.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 477,3 PH-797804 - новый пиридиноновый ингибитор p38α с IC50 26 нМ; В 4 раза более селективен по сравнению с p38β и не ингибирует JNK2. Фаза 2. \ n Биологическая активность PH-797804 блокирует LPS-индуцированную продукцию TNF-α и активность киназы p38 в моноцитарной клеточной линии U937 человека со сравнимыми IC50, составляющими 5,9 нМ и 1,1 нМ. PH-797804 не оказывает ингибирующего действия ни на путь JNK (фосфорилирование c-Jun), ни на путь ERK (фосфорилирование ERK) в клетках U937 в концентрациях до 1 мкМ. PH-797804 ингибирует RANKL- и M-CSF-индуцированное образование остеокластов зависимым от концентрации образом с IC50 3 нМ в первичных клетках костного мозга крысы. Было определено, что значения IC50 для PH-797804 против следующих целей превышают 200 мкМ (если не указано иное): CDK2, ERK2, IKK1, IKK2, IKKi, MAPKAP2, MAPKAP3, MKK7 (> 100 мкМ), MNK, MSK (> 164 мкМ), PRAK, RSK2 и TBK1, что означает, что активность PH-797804 является специфической. Пероральное введение PH-797804 эффективно ингибирует острые воспалительные реакции, вызванные системным введением эндотоксина как у крыс, так и у яванских макак. Обработка PH-797804 в течение 10 дней демонстрирует сильную противовоспалительную активность на моделях хронических заболеваний, значительно уменьшая как воспаление суставов, так и связанную с этим потерю костной массы при артрите, индуцированном стенкой стрептококковых клеток, у крыс и артрите, индуцированном коллагеном у мышей. Анализ «доза-ответ» привел к значениям ED50 0,07 мг / кг и 0,095 мг / кг для крыс и яванских макак, соответственно. PH-797804 ингибирует LPS-индуцированную активность TNF-α, IL-6 и MK-2 в зависимости от дозы и концентрации в модели заражения эндотоксином человека. Протокол (только для справки) Анализ киназы: [1]
|
P38 kinase assay
|
A resin capture assay method is used to determine the phosphorylation of epidermal growth factor receptor peptide (EGFRP) or GST-c-Jun by p38 kinases. Reactions mixtures contain 25 mM HEPES, pH 7.5, 10 mM magnesium acetate, ATP (at the indicated concentration), 0.05 to 0.3 μCi of [γ-33P]ATP, 0.8 mM dithiothreitol, and either 200 μM EGFRP or 10 μM GST-c-Jun for p38α kinase reactions. The reaction is initiated by the addition of 25 nM p38α kinase to give a final volume of 50 μl. The p38αkinase reactions are incubated at 25 °C for 30 minutes. Under these conditions, the formation of product for both p38αkinase is linear with time. The reaction is stopped, and the unreacted [γ-33P]ATP is removed by the addition of 150 μl of AG 1 × 8 ion exchange resin in 900 mM sodium formate, pH 3.0. Once thoroughly mixed, solutions are allowed to stand for 5 minutes. A 50-μl aliquot of head volume containing the phosphorylated substrate is removed from the mixture and transferred to a 96-well plate. MicroScint-40 scintillation cocktail (150 μL) is added to each well and the radioactivity quantities using a TopCount NXT microplate scintillation and luminescence counter.
|
Клеточный анализ: [1]
|
Cell lines
|
Rheumatoid arthritis synovial fibroblast(s)
|
|
Concentrations
|
|
|
Incubation Time
|
|
|
Method
|
Cell viability is evaluated using the 3-(4,5-dimethylthiazol-2-yl)-) diphenyl tetrazolium bromide assay. Absorbance is measured on an ELISA plate reader with a test wavelength of 570 nm and a reference of 630 nm.
|
Исследование на животных: [1]
|
Animal Models
|
LPS-induced chronic inflammation rat model
|
|
Formulation
|
PH-797804 is prepared as a suspension in a vehicle consisting of 0.5% methylcellulose and 0.025% Tween 20.
|
|
Dosages
|
0.001-1 mg/kg
|
|
Administration
|
Oral gavage 4 hours before LPS administration
|
|
Solubility
|
0.5% methylcellulose/0.2% Tween 80,
30 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
477.3
|
|
Formula
|
C22H19BrF2N2O3
|
|
CAS No.
|
586379-66-0
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
96 mg/mL
(201.13 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
7 mg/mL
(14.66 mM)
|
|
In vivo
|
0.5% methylcellulose/0.2% Tween 80
|
30 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
3-(4-(2,4-difluorobenzyloxy)-3-bromo-6-methyl-2-oxopyridin-1(2H)-yl)-N,4-dimethylbenzamide
|
Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы
Группа Продуктов : MAPK > Ингибитор p38 MAPK
