Avagacestat (BMS-708163) 1146699-66-2

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 520,88 Avagacestat (BMS-708163) - мощный селективный биодоступный перорально ингибитор γ-секретазы Aβ40 и Aβ42 с IC50 0,3 нМ и 0,27 нМ, демонстрируя 193 -кратная селективность по отношению к Notch. Фаза 2. \ n Биологическая активность BMS-708163 проявляет более слабую селективность в отношении ингибирования обработки Notch с 193-кратным значением IC50. Пероральное введение BMS-708163 значительно снижает уровни Aβ40 в течение продолжительного периода времени в головном мозге, плазме и спинномозговой жидкости у крыс и собак. BMS-708163 не имеет ограничивающих дозу эффектов у собак (3 мг / кг в течение 6 месяцев) с высоким соотношением мозга и плазмы (2,4). \ n Ингибирование образования Aβ. BMS-708163 исследуют на ингибирование Aβ40 или Aβ42 в клетках с использованием клона 8.20 SWE H4 APP751, линии клеток нейроглиомы H4, стабильно экспрессирующей шведский мутант APP751. Клетки выдерживают в логарифмической фазе дважды в неделю при разведении 1:20. Для определения IC50 30 мкл клеток (1,5 × 104 клеток / лунку) в среде DMEM, содержащей 0,0125% BSA, высевают непосредственно в 384-луночные планшеты, содержащие 0,1 мкл серийно разведенного BMS-708163 в ДМСО. После инкубации в течение 19 часов в 5% CO2 при 37 ° C планшеты ненадолго центрифугируют (103 об / мин, 5 мин). Аликвоту 10 мкл из каждой лунки переносят во второй аналитический планшет для измерения Aβ40. Свежеприготовленные коктейли антител разбавляют 40 мМ трис-HCl (pH 7,4) с 0,2% BSA и добавляют в аналитические планшеты. Для измерений Aβ42 антитела, специфичные к неоэпитопу Aβ42 (565, разработан в Bristol-Myers Squibb; конъюгированы с реагентом Wallac) и N-концевой последовательности пептида Aβ (26D6, разработан в SIBIA / Bristol-Myers Squibb; конъюгированы с APC ) смешивают, и 20 мкл смеси добавляют в каждую лунку планшета с инкубированными клетками, получая конечную концентрацию 0,8 нг / лунку 565 и 75 нг / лунку 26D6. Для измерений Aβ40 смешивают антитела, специфичные к неоэпитопу Aβ40 (TSD, разработанный в Bristol-Myers Squibb; конъюгированный с реагентом Wallac) и 26D6, как описано выше, и 20 мкл смеси добавляют к аликвотам 10 мкл, которые были удаляли ранее из планшета с клетками, получая конечную концентрацию 1,6 нг / лунку TSD и 17,5 нг / лунку 26D6. Планшеты для анализа, содержащие антитела, закрывают алюминиевой фольгой и инкубируют в течение ночи при 4 ° C. Сигнал определяется с помощью счетчика Viewlux и определяются значения IC50.

Группа Продуктов : Протеазы > Ингибитор гамма-секретазы