AZD4547 1035270-39-3

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 463,57 AZD4547 - новый селективный ингибитор FGFR, нацеленный на FGFR1 / 2/3 с IC50 0,2 нМ / 2,5 нМ / 1,8 нМ, более слабая активность против FGFR4, VEGFR2 (KDR) , и небольшая активность наблюдается против IGFR, CDK2 и p38. Фаза 2/3. \ N Биологическая активность По сравнению с FGFR1-3, AZD4547 проявляет более слабую активность против FGFR4 с IC50 165 нМ. AZD4547 ингибирует только активность рекомбинантной киназы VEGFR2 (KDR) с IC50 24 нМ в тесте на селективность in vitro против разнообразной панели репрезентативных киназ человека. AZD4547 в концентрации 0,1 мкМ не проявляет активности против ряда рекомбинантных киназ, включая ALK, CHK1, EGFR, MAPK1, MEK1, p70S6K, PDGFR, PKB, Src, Tie2 и PI3-киназу. Соответственно, сильная селективность AZD4547 в отношении FGFR1-3 по сравнению с FGFR4, IGFR и KDR также наблюдается в анализах клеточного фосфорилирования. AZD4547 обладает сильной антипролиферативной активностью in vitro только против линий опухолевых клеток, экспрессирующих дерегулированные FGFR, такие как KG1a, Sum52-PE и KMS11 с IC50 18-281 нМ, и неактивен против MCF7, а также более чем 100 дополнительных линий опухолевых клеток. Обработка AZD4547 эффективно ингибирует фосфорилирование FGFR и MAPK в линиях опухолевых клеток человека в зависимости от дозы. AZD4547 также сильно ингибирует фосфорилирование FRS2 и PLCγ, нижестоящих маркеров передачи сигналов FGFR. Примечательно, что AZD4547 влияет на фосфорилирование AKT в линиях клеток груди, MCF7 и Sum52-PE, но не в линиях KG1a и KMS11. Обработка AZD4547 значительно индуцирует апоптоз в клетках Sum52-PE и KMS11, резко увеличивает задержку G1, но не апоптоз в клетках KG1a, и не влияет на распределение клеточного цикла или апоптоз в клетках MCF7. Пероральное введение AZD4547 в дозе 3 мг / кг два раза в день мышам с опухолями KMS11 приводит к значительному подавлению роста опухоли на 53% по сравнению с контрольными группами, получавшими носитель, а AZD4547 в дозе 12,5 мг / кг один раз в день или 6,25 мг / кг два раза в день приводит для завершения стаза опухоли, который связан с дозозависимой фармакодинамической модуляцией фосфо-FGFR3 и снижением пролиферации опухолевых клеток KMS11. Более того, пероральное введение AZD4547 в дозе 12,5 мг / кг один раз в день приводит к 65% ингибированию роста опухоли в модели ксенотрансплантата FGFR1-слияния KG1a. При эффективных уровнях доз AZD4547 не проявляет антиангиогенных эффектов. AZD4547 не оказывает значительного влияния на артериальное давление и, следовательно, не обладает активностью против KDR in vivo. Соответственно, дозировка 6,25 мг / кг перорально два раза в день AZD4547 неактивна в моделях ксенотрансплантатов, чувствительных к цедиранибу, включая Calu-6, HCT-15 и LoVo. \ n Метод Клетки подвергаются воздействию различных концентраций AZD4547 в течение 72 часов. Значения антипролиферативного IC50 получают с помощью анализа пролиферации MTS. Для сортировки клеток с активацией флуоресценции (FACS) клетки фиксируют 70% этанолом, а затем инкубируют с раствором для мечения пропидия йодида / РНКазы А. Профили клеточного цикла оцениваются с помощью прибора FACSCalibur и программного обеспечения для анализа CellQuest. Для апоптотического анализа клетки и среды осторожно собирают и центрифугируют с последующей промывкой осадка клеток. Затем клетки обрабатывают для окрашивания аннексином V-флуоресцеинизотиоцианатом (FITC) и поглощения йодида пропидия. Затем с помощью прибора FACSCalibur оценивают долю клеток, положительных по окраске на аннексин V, и с помощью программного обеспечения для анализа CellQuest проводят сортировку по квадрантам.

Группа Продуктов : Протеин тирозинкиназа > Ингибитор FGFR