.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 573,7 TW-37 - новый непептидный ингибитор рекомбинантных Bcl-2, Bcl-xL и Mcl-1 с Ki 0,29 мкМ, 1,11 мкМ и 0,26 мкМ соответственно . \ n Биологическая активность TW-37 нацелен на BH3-связывающую бороздку в Bcl-2, где связываются проапоптотические белки Bcl-2, и демонстрирует более высокое сродство и селективность к Bcl-2 и Mcl-1 по сравнению с Bcl-xL со значениями Ki 0,29 мкМ. , 0,26 мкМ и 1,11 мкМ соответственно. In vitro TW-37 проявляет значительный антипролиферативный и проапоптотический эффект в линии клеток лимфомы de novo, устойчивой к химиотерапии WSU-DLCL2, и первичных клетках, полученных от пациента с лимфомой, без воздействия на нормальные лимфоциты периферической крови. TW-37 проявляет ингибирующий эффект как на рост клеток, так и на гибель клеток в эндотелиальных клетках с IC50 приблизительно 1,8 мкМ без воздействия на фибробласты, подвергшиеся воздействию того же диапазона концентраций, что и эндотелиальные клетки. Кроме того, TW37 также проявляет антипролиферативные эффекты в линиях опухолевых клеток MCF-7, LNCaP и SLK с таким же или более низким диапазоном концентраций, чем те, которые необходимы для ингибирования роста эндотелиальных клеток. TW-37 показывает максимальную переносимую дозу (MTD) 40 мг / кг для трех внутривенных инъекций мышам с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (SCID) при введении отдельно и усиливает ингибирующий опухолевый эффект схемы циклофосфамид-доксорубицин-винкристин-преднизон (CHOP). TW-37, вводимый внутривенно, вызывает антиангиогенный эффект за счет уменьшения плотности функциональных микрососудов человека в модели ангиогенеза человека на мышах с тяжелым комбинированным иммунодефицитом. Комбинация ингибиторов TW-37 и MEK синергетически блокирует рост клеток меланомы у мышей за счет значительного уменьшения объема опухоли и массы опухоли. Протокол (только для справки) Анализ киназы: [1]
|
Fluorescence polarization-based binding assay for recombinant Bcl-2, Bcl-XL, and Mcl-1 protein
|
For this assay, the 21-residue BH3 peptide QEDIIRNIARHLAQVGDSMDR derived from Bid labeled with 6-carboxyfluorescein succinimidyl ester (FAM-Bid) and recombinant proteins derived from human Bcl-2,Bcl-X L,and Mcl-1 are employed. It is determined that FAM-Bid has a Ki of 11 nM to Bcl-2 protein,25 nM to Bcl-XL protein,and 5.7 nM to Mcl-1 protein. The competitive binding assay for Bcl-XL is same as that for Bcl-2 with the following exceptions: 30 nM Bcl-XL protein and 2.5 nM FAM-Bid peptide in the following assay buffer [50 mM Tris-Bis (pH 7.4) and 0.01% bovine gamma-globulin].
|
Клеточный анализ: [2]
|
Cell lines
|
HDMECs
|
|
Concentrations
|
0 - 100 μM
|
|
Incubation Time
|
96 hours
|
|
Method
|
The sulforhodamine B (SRB) cytotoxicity assay is used as described. Briefly, optimal cell density for cytotoxicity assay is determined by growth curve analysis. HDMECs are seeded in a 96-well plate and allowed to adhere overnight. Drug or control is diluted in EGM2-MV and layered onto cells, which are allowed to incubate for times as indicated in the figures. Alternatively, HDMECs are coincubated with TW37 and 0 to 100 ng/mL recombinant human VEGF (rhVEGF)165 or 0 to 100 ng/mL recombinant human CXCL8. Cells are fixed on the plates by addition of cold trichloroacetic acid (10% final concentration) and incubation for 1 hour at 4 °C. Cellular protein is stained by addition of 0.4% SRB in 1% acetic acid and incubation at room temperature for 30 minutes. Unbound SRB is removed by washing with 1% acetic acid and the plates are air dried. Bound SRB is resolubilized in 10 mM unbuffered Tris-base and absorbance is determined on a microplate reader at 560 nm. Test results are normalized against initial plating density and drug-free controls. Data are obtained from triplicate wells per condition and are representative of at least three independent experiments
|
Исследование на животных: [3]
|
Animal Models
|
Athymic NCr-nu/nu mice bearing SK-Mel-147 melanoma xenografts
|
|
Formulation
|
TW-37 is resuspended in 1:1 Tween 80/ethanol (diluted 10-fold in 0.9% saline before use).
|
|
Dosages
|
~40 mg/kg
|
|
Administration
|
Administered via i.v. or i.p.
|
|
Solubility
|
30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W,
30 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
573.7
|
|
Formula
|
C33H35NO6S
|
|
CAS No.
|
877877-35-5
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
115 mg/mL
(200.45 mM)
|
|
Water
|
<1 mg/mL
(
|
|
Ethanol
|
4 mg/mL
(6.97 mM)
|
|
In vivo
|
30% propylene glycol, 5% Tween 80, 65% D5W
|
30 mg/mL
|
* <1 mg/ml means slightly soluble or insoluble.
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
|
Chemical Name
|
5-(2-isopropylbenzyl)-N-(4-(2-tert-butylphenylsulfonyl)phenyl)-2,3,4-trihydroxybenzamide
|
Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы
Группа Продуктов : Апоптоз > Bcl-2 ингибитор
