.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: 428,95 ADL5859 HCl является агонистом δ-опиоидного рецептора с Ki 0,8 нМ, селективностью против опиоидного рецептора κ, μ и слабой ингибирующей активностью в канале hERG. Фаза 2. \ n ADL5859 агонизирует δ-опиоидный рецептор с 1000-кратной селективностью, чем µ- или κ-опиоидный рецептор с Ki 32 нМ и 37 нМ, соответственно. ADL5859 проявляет слабую ингибирующую активность в канале hERG с IC50 78 мкМ. ЕС50 ADL5859 против опиоидного рецептора δ составляет 20 нМ. При скрининговой дозе 3 мг / кг перорально ADL5859 вызывает 100% устранение гипералгезии воспаленной лапы. Оральный ED50 ADL5859 в анализе механической гипералгезии FCA составляет 1,4 мг / кг. Антигипералгезия, вызываемая ADL5859 (3 мг / кг, перорально), отменяется предварительной обработкой δ-опиоидным антагонистом налтриндолом (0,3 мг / кг подкожно), что демонстрирует опосредованный δ-рецептором эффект. В тесте принудительного плавания на крысах ADL5859 (3 мг / кг перорально) проявляет устойчивую антидепрессантоподобную активность, о чем свидетельствует значительное уменьшение времени пребывания в неподвижном состоянии и значительное увеличение времени, затрачиваемого на плавание. Биодоступность ADL5859 (3 мг / кг перорально) у крыс и собак составляет 33% и 66% соответственно. [1] ADL5859 эффективно снижает воспалительную и невропатическую боль, главным образом за счет рекрутирования дельта-опиоидных рецепторов, экспрессируемых периферическими нейронами, экспрессирующими Nav1.8. . Протокол (только для справки) клеточного анализа: [1]
|
Cell lines
|
Chinese hamster ovary (CHO) cells stably expressing human κ, μ, or δ opioid receptors
|
|
Concentrations
|
0 nM-10 nM
|
|
Incubation Time
|
60 minutes
|
|
Method
|
Membrane preparations from Chinese hamster ovary (CHO) cells stably expressing human κ, μ, or δ opioid receptors are prepared. The assay buffer used is composed of 50 mMtris(hydroxymethyl) aminomethaneHCl, pH 7.8, 1.0 mM ethylene glycol bis(β-aminoethyl ether)-N,N,N',N'-tetraacetic acid (EGTA free acid), 5.0 mM MgCl2 10 mg/L leupeptin, 10 mg/L pepstatin A, 200 mg/L bacitracin, and 0.5 mg/L aprotinin. After dilution in assay buffer and homogenization in a Polytron homogenizer for 30 seconds, membrane proteins (10-80 μg) in 250 μL of assay buffer are added to mixtures containing ADL5859 and [3H]diprenorphine (0.5-1.0 nM, 25000-50000 dpm) in 250 μL of assay buffer in 96-well deep-well polystyrene titer plates and incubated at room temperature for 60 minutes. Reactions are terminated by vacuum filtration with a Brandel MPXR-96T harvester through GF/B filters that have been pretreated with a solution of 0.5% polyethylenimine and 0.1% bovine serum albumin for at least 1 hour. The filters arewashed four times with 1.0 mL each of ice-cold 50 mM Tris-HCl, pH 7.8, and 30 μL of Microscint-20 is added to each filter. Radioactivity on the filters is determined by scintillation spectrometry in a Packard TopCount. [3H]Diprenorphine with a specific activity of 50 Ci/mmolisused. The Kd values for [3H]diprenorphine binding are 0.33 nM for the κ and μ receptors and 0.26 nM for the δ receptor. Receptor expression levels, determined as Bmax values from Scatchard analyses, are 4400, 4700, and 2100 fmol/mg of protein for the κ, μ, and δ receptors, respectively. Preliminary experiments are performed to show that no specific binding is lost during the wash of the filters, that binding achieved equilibrium within the incubation time and remained at equilibrium for at least an additional 60 minutes, and that binding is linear with regard to protein concentration. Nonspecific binding, determined in the presence of 10 μM unlabeled naloxone, is less than 10% of total binding. Protein is quantified by the method of Bradford. The data from competition experiments are fit by nonlinear regression analysis with the program Prism using the four-parameter equation for one-site competition, and Ki values are subsequently calculated from EC50 values by the Cheng-Prusoff equation.
|
Исследование на животных: [2]
|
Animal Models
|
Nav1.8-cKO mice, CMV-KO mice, C57BL6/J × SV129Pas mice
|
|
Formulation
|
0.5% hydroxypropyl methylcellulose/0.1% Tween 80
|
|
Dosages
|
10 mg/kg - 300 mg/kg
|
|
Administration
|
Administered via p.o.
|
|
Solubility
|
0.5% hydroxyethyl cellulose/0.1% Tween 80,
30 mg/mL
|
|
* Please note that Selleck tests the solubility of all compounds in-house, and the actual solubility may differ slightly from published values. This is normal and is due to slight batch-to-batch variations.
|
Конверсия различных модельных животных на основе BSA (значение на основе данных из проекта рекомендаций FDA)
|
Species
|
Baboon
|
Dog
|
Monkey
|
Rabbit
|
Guinea pig
|
Rat
|
Hamster
|
Mouse
|
|
Weight (kg)
|
12
|
10
|
3
|
1.8
|
0.4
|
0.15
|
0.08
|
0.02
|
|
Body Surface Area (m2)
|
0.6
|
0.5
|
0.24
|
0.15
|
0.05
|
0.025
|
0.02
|
0.007
|
|
Km factor
|
20
|
20
|
12
|
12
|
8
|
6
|
5
|
3
|
|
Animal A (mg/kg) = Animal B (mg/kg) multiplied by
|
Animal B Km
|
|
Animal A Km
|
Например, чтобы изменить дозу ресвератрола, используемую для мыши (22,4 мг / кг), на дозу, основанную на BSA для крысы, умножьте 22,4 мг / кг на коэффициент Km для мыши, а затем разделите на коэффициент Km для крыса. Этот расчет дает эквивалентную дозу ресвератрола для крыс 11,2 мг / кг.
|
Rat dose (mg/kg) = mouse dose (22.4 mg/kg) ×
|
mouse Km(3)
|
= 11.2 mg/kg
|
|
rat Km(6)
|
Химическая информация
|
Molecular Weight (MW)
|
428.95
|
|
Formula
|
C24H28N2O3.HCl
|
|
CAS No.
|
850173-95-4
|
|
Storage
|
3 years -20℃Powder
|
|
6 months-80℃in solvent (DMSO, water, etc.)
|
|
Synonyms
|
|
|
Solubility (25°C) *
|
In vitro
|
DMSO
|
86 mg/mL
(200.48 mM)
|
|
Water
|
5 mg/mL
(11.65 mM)
|
|
Ethanol
|
1 mg/mL
(2.33 mM)
|
|
In vivo
|
0.5% hydroxyethyl cellulose/0.1% Tween 80
|
30 mg/mL
|
|
|
Chemical Name
|
Benzamide, N,N-diethyl-4-(5-hydroxyspiro[2H-1-benzopyran-2,4'-piperidin]-4-yl)-, hydrochloride (1:1)
|
Калькулятор молярности Калькулятор разведения Калькулятор молекулярной массы
Группа Продуктов : Нейронная передача сигналов > Ингибитор опиоидных рецепторов
