RO4929097 847925-91-1

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 469,4 RO4929097 представляет собой ингибитор γ-секретазы с IC50 4 нМ, ингибирующий клеточный процессинг Aβ40 и Notch с EC50 14 нМ и 5 нМ соответственно. Фаза 2. \ n \ n Биологическая активность RO4929097 снижает количество пептидов Aβ, секретируемых в культуральную среду в клетках HEK293 с EC50 14 нМ. RO4929097 сильно ингибирует процессинг Notch с EC50 5 нМ в анализе репортера на основе Notch-клеток. Эффективность RO4929097 в бесклеточных и клеточных анализах находится в низком наномолярном диапазоне с> 100-кратной селективностью, наблюдаемой в отношении 75 других белков различных типов, включая рецепторы, ионные каналы и ферменты (панель CEREP). После 5 дней лечения RO4929097 снижает продукцию ICN в клетках NSCLC человека A549, индуцируя фенотип уплощенных и менее трансформированных опухолевых клеток в культуре ткани. RO4929097 блокирует процессинг Notch в клетках немелкоклеточной карциномы легких человека и снижает экспрессию гена-мишени транскрипции Notch Hes1. Обработка RO4929097 выявляет 2-3-кратное снижение экспрессии прямых генов-мишеней Notch, Hes1, Hey1 и Heyl в SUM149 и 3,5-8-кратное снижение экспрессии в клетках SUM190. RO4929097 умеренно подавляет рост клеток SUM149 дозозависимым образом. При концентрации 1 мкМ RO4929097 ингибирование роста составляет 20% для клеток SUM149 и 10% для клеток SUM190 по сравнению с контролями, обработанными носителем. RO4929097 снижает выработку воспалительных цитокинов Т-клетками. Кроме того, при лечении RO4929097 происходит сдвиг в пользу цитокинов TH2 по сравнению с цитокинами TH1. Кроме того, продукция IL-6, индуцированная активацией Т-клеток, будет увеличиваться с помощью RO4929097. После обработки RO4929097 в выбранных клеточных линиях меланомы обнаруживается подавление регуляции нижестоящего эффекторного HES1 NOTCH. Обнаружено уменьшение количества меланосфер, образующихся при обработке RO4929097 в клеточных линиях первичной меланомы. Пероральная инъекция RO4929097 от 3 до 60 мг / кг один или два раза в день голым мышам с ксенотрансплантатами A549 NSCLC в течение 7, 14 или 21 дня 21-дневного графика приводит к значительному ингибированию роста опухоли по сравнению с животными, получавшими носитель. Значения ингибирования роста опухоли колеблются от 66% до 91%. Когда мышей обрабатывают 60 мг / кг RO4929097 два раза в день по схеме 7 + / 14-, лечение первоначально вызывает регресс уже сформировавшихся опухолей A549. В конце 21-дневного цикла (47 день) предотвращение роста опухоли все еще составляет 91% по сравнению с контрольными мышами с носителем. Подавление роста опухоли остается длительным и устойчивым до 34 дней после лечения (67 день). На 67 день этим мышам повторно вводят ту же дозу RO4929097 в течение второго цикла (7 дней) до дня 74. Важно отметить, что противоопухолевые эффекты сохраняются после завершения дозирования. RO4929097 приводит к снижению экспрессии генов, связанных с ангиогенезом, в модели ксенотрансплантата A549. Напротив, устойчивый к RO4929097 ксенотрансплантат H460a демонстрирует небольшие изменения в экспрессии этих генов, что подчеркивает механизм действия RO4929097 против ангиогенеза in vivo. Для опухолей, сверхэкспрессирующих IL6 и IL8, RO4929097 больше не влияет на ангиогенез или инфильтрацию ассоциированных с опухолью фибробластов.

Группа Продуктов : Протеазы > Ингибитор гамма-секретазы