ЭНМД-2076 934353-76-1

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 375,47 ENMD-2076 обладает селективной активностью против Aurora A и Flt3 с IC50 14 нМ и 1,86 нМ, в 25 раз селективнее для Aurora A, чем над Aurora B, и менее активен к VEGFR2 / KDR и VEGFR3, FGFR1 и FGFR2 и PDGFRα. Фаза 2. \ n Биологическая активность ENMD-2076 указывает на активность против нескольких киназ, участвующих в ангиогенезе, включая FLT3, RET, FLT4 / VEGFR3, SRC, NTRK1, CSF1R / FMS, LCK, VEGFR2 / KDR, FGFR1 / 2 и PDGFRα с IC50. от 1,86 до 120 нМ. ENMD-2076 ингибирует рост широкого спектра линий солидных опухолей человека и клеток кроветворного рака с IC50 от 0,025 до 0,7 мкМ, что вызывает апоптоз и остановку фазы G2 / M. ENMD-2076 вызывает регрессию или полное ингибирование роста опухоли в моделях опухолевых ксенотрансплантатов, полученных из линий клеток молочной железы, толстой кишки, меланомы, лейкемии и множественной миеломы. ENMD-2076 представляет собой L (+) винную соль ENMD-981693. ENMD-2076 проявляет значительную цитотоксичность в отношении линий миеломных клеток (IM9, ARH-77, U266, RPMI 8226, MM.1S, MM.1R, NCI-H929) и первичных клеток с IC50 от 2,99 до 7,06 мкМ, что вызывает апоптоз. ENMD-2076 указывает на низкую цитотоксичность для гематопоэтических предшественников. ENMD-2076 ингибирует путь фосфоинозитид-3-киназы / Akt и подавляет сурвивин и X-связанный ингибитор апоптоза. ENMD-2076 также ингибирует киназы Aurora A и B и вызывает остановку клеточного цикла G2 / M. ENMD-2076 оказывает устойчивое ингибирующее действие на активацию Flt3, а также VEGFR2 / KDR и FGFR1 / 2 в модели ксенотрансплантата HT29. ENMD-2076 может предотвратить образование новых кровеносных сосудов и регрессировать сформированные сосуды в модели ксенотрансплантата MDA-MB-231. Пероральное введение ENMD-2076 (50, 100, 200 мг / кг в день) подавляет рост опухоли в ксенотрансплантатах плазмоцитомы человека H929 со значительным снижением фосфогистона 3 (pH 3), Ki-67 и ангиогенеза, а также значительное увеличение расщепленной каспазы-3. \ n Анализ киназ Приобретены рекомбинантные ферменты киназ Aurora A и B и соответствующие наборы для анализа киназы PanVera Z'-Lyte. Анализы проводят в буфере для анализа киназы (50 мМ HEPES, pH 7,5, 10 мМ MgCl2, 5 мМ EGTA, 0,05% Brij-35) с добавлением 2 мМ DTT. Активности определяют при концентрации АТФ, эквивалентной кажущейся Km для каждого фермента, и при концентрации фермента, которая приводит к примерно 30% фосфорилированию пептидного субстрата через 1 час. Кривые "доза-ответ" относительной активности фермента в зависимости от концентрации ENMD-2076 строятся с помощью Grafit и используются для расчета значений IC50. Эффективность свободного основания ENMD-2076 против выбранной панели из 100 ферментов киназ определяют с помощью службы профилирования киназ SelectScreen. Концентрации АТФ находятся на уровне кажущейся Km для каждого фермента или 100 мкМ, если кажущаяся Km не может быть достигнута. Процент ингибирования определяют при концентрации свободного основания ENMD-2076 1 мкМ; для киназ, у которых отмечается значительное ингибирование, значения IC50 определяют путем построения полных 10-балльных кривых доза-ответ. Метод. Антипролиферативный эффект ENMD-2076 на прилипшие опухолевые клеточные линии измеряется путем посева 500 клеток на лунку в 96-луночный планшет и инкубации с ENMD-2076 в течение 96 часов. Клеточную пролиферацию измеряют с помощью анализа сульфородамина B. Неадгезивные клеточные линии, происходящие от лейкемии, анализируют путем посева 5 × 103 клеток на лунку в 96-луночном планшете. Клетки инкубируют с ENMD-2076 в течение 48 часов, а затем оценивают выживаемость с использованием реагента Alamar Blue. Для измерения эффекта ENMD-2076 на индуцированную VEGF и фактором роста фибробластов (FGF) пролиферацию эндотелиальных клеток пупочной вены человека (HUVEC) клетки голодают по сыворотке в течение 6 часов, затем обрабатывают свободным основанием ENMD-2076 и стимулируют. с 5 нг / мл bFGF или 25 нг / мл VEGF (системы R и D) в течение 72 часов. Клеточная пролиферация измеряется с помощью WST-

Группа Продуктов : Протеин тирозинкиназа > Ингибитор FLT3