КВ-2449 1000669-72-6

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 332,4 KW-2449 представляет собой ингибитор с множественной направленностью, в основном для Flt3 с IC50 6,6 нМ, умеренно активен в отношении FGFR1, Bcr-Abl и Aurora A; мало влияет на PDGFRβ, IGF-1R, EGFR. Фаза 1. \ n Биологическая активность KW-2449, мультикиназный ингибитор FLT3, ABL, ABL-T315I и киназы Aurora, изучается для лечения пациентов с лейкемией. KW-2449 демонстрирует мощное ингибирующее действие на лейкозные клетки с мутациями FLT3 за счет ингибирования киназы FLT3, что приводит к подавлению фосфорилированного FLT3 / STAT5, остановке G1 и апоптозу. Пероральное введение KW-2449 демонстрирует дозозависимое и значительное ингибирование роста опухоли на модели ксенотрансплантата с мутацией FLT3 с минимальным подавлением костного мозга. При лейкемии человека дикого типа FLT3 KW-2449 индуцирует уменьшение фосфорилированного гистона H3, остановку G2 / M и апоптоз. При лейкемии, устойчивой к иматинибу, KW-2449 способствует высвобождению устойчивости путем одновременного подавления киназ BCR / ABL и Aurora. На ингибирующую активность KW-2449 не влияет присутствие белка плазмы человека, такого как α1-кислотный гликопротеин. KW-2449 обладает мощной ингибирующей активностью против различных типов лейкемии за счет нескольких механизмов действия. KW-2449 обладает значительной активностью и требует клинических исследований у пациентов с лейкемией с мутациями FLT3, а также с мутациями, устойчивыми к иматинибу. Уровни фосфорилирования FLT3 и STAT5 снижаются KW-2449 дозозависимым образом. Кроме того, он сильно ингибирует ABL-T315I, который связан с резистентностью к IM, с IC50, равным 4 нМ. С другой стороны, KW-2449 мало влияет на PDGFRβ, IGF-1R, EGFR и различные серин / треониновые киназы даже в концентрации 1 мкМ. KW-2449 обладает мощной ингибирующей активностью не только в отношении лейкозных клеток, экспрессирующих FLT3 / ITD, но также лейкозных клеток, активированных FLT3 / KDM, и лейкозных клеток дикого типа, гиперэкспрессирующих FLT3. В соответствии с эффектом ингибирования роста KW-2449 подавляет фосфорилирование FLT3 (P-FLT3) и его нижележащую молекулу фосфо-STAT5 (P-STAT5) в клетках MOLM-13 дозозависимым образом. Кроме того, KW-2449 увеличивает процент клеток в фазе G1 клеточного цикла и взаимно снижает процент клеток в фазе S, что приводит к увеличению популяции апоптотических клеток. KW-2449 может дефосфорилировать конститутивно активную киназу WT-FLT3, но не ингибировать пролиферацию лейкозных клеток, если они в основном не зависимы от киназы FLT3. KW-2449 быстро всасывается и превращается в основной метаболит M1. Доклинические исследования показывают, что KW-2449 превращается моноаминоксидазой-B (MAO-B) и альдегидоксидазой в свой основной метаболит M1. KW-2449 опосредует цитотоксичность через ингибирование FLT3 / ITD. KW-2449 является прямым ингибитором FLT3 и индуцирует ингибирование его нижестоящей мишени STAT5. KW2449 синергетически взаимодействует с HDACI, вызывая апоптоз в клетках Ph + CML в зависимости от времени и концентрации. KW2449 синергетически увеличивает летальность вориностата / SNDX275 в клетках CML. Режимы KW-2449 активны против дополнительных IM-резистентных лейкозных клеток Bcr / Abl +. KW2449 умеренно снижает фосфорилирование гистона H3, индикатора активности Aurora B, в обработанных нокодозолом клетках K562. В модели ксенотрансплантата опухоли MOLM-13 пероральное введение KW-2449 в течение 14 дней демонстрирует мощный и значительный противоопухолевый эффект в зависимости от дозы.

Группа Продуктов : Протеин тирозинкиназа > Ингибитор FLT3