Амуватиниб (MP-470) 850879-09-3

.cp_wz table {border-top: твердое тело 1px #ccc; border-left: твердое тело 1px #ccc; } .cp_wz таблица td {border-right: 1px solid #ccc; нижняя граница: сплошной 1px #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} .cp_wz table th {border-right: 1px solid #ccc; border-bottom: 1px solid #ccc; padding: 5px 0px 0px 5px;} \ n Молекулярный вес: \ n 447,51 Амуватиниб (MP-470) - мощный и многоцелевой ингибитор c-Kit, PDGFRα и Flt3 с IC50 10 нМ, 40 нМ и 81 нМ, соответственно. Фаза 2. \ n Биологическая активность. Гидрохлоридная соль MP-470 также ингибирует несколько мутантов c-Kit, включая c-KitD816V, c-KitD816H, c-KitV560G и c-KitV654A, а также мутант Flt3 (Flt3D835Y). и два мутанта PDGFRα (PDGFRαV561D и PDGFRαD842V) с IC50 от 10 нМ до 8,4 мкМ. MP-470 сильно ингибирует пролиферацию клеток OVCAR-3, A549, NCI-H647, DMS-153 и DMS-114 с IC50 0,9–7,86 мкМ. MP-470 также ингибирует c-Kit и PDGFRα со значениями IC50 31 мкМ и 27 мкМ соответственно. MP-470 демонстрирует сильную цитотоксичность в отношении клеток MiaPaCa-2, PANC-1 и GIST882 с IC50 от 1,6 мкМ до 3,0 мкМ. MP-470 также связывается и ингибирует несколько мутантов c-Kit, включая c-KitK642E, c-KitD816V и c-KitK642E / D816V. В клетках MDA-MB-231 MP-470 (1 мкМ) ингибирует фосфорилирование тирозина AXL. В клетках LNCaP и PC-3, но не в клетках DU145, MP-470 проявляет цитотоксичность с IC50 4 мкМ и 8 мкМ, соответственно, и вызывает апоптоз при 10 мкМ. В клетках LNCaP MP-470 (10 мкМ) вызывает задержку G1 и снижает фосфорилирование Akt и ERK1 / 2. В клетках SF767 MP-470 (10 мкМ) ингибирует фосфорилирование c-Met и повышает чувствительность клеток к радиации. В сочетании с облучением MP-470 (10 мкМ) ингибирует активность киназы гликогенсинтазы (GSK) 3β, индуцирует апоптоз и нарушает репарацию разрывов дцДНК, вероятно, за счет подавления Rad51. В моделях мышей с ксенотрансплантатом клеток HT-29, A549 и SB-CL2 MP-470 (10–75 мг / кг внутрибрюшинно или 50–200 мг / кг через перорально) подавляет рост опухоли. У мышей, несущих ксенотрансплантат LNCaP, MP-470 (20 мг / кг) в сочетании с эрлотинибом значительно индуцирует ингибирование роста опухоли (TGI). \ n Анализ ингибирования киназ c-Kit и PDGFRα Для тестирования ингибирующей активности против c-Kit и PDGFRα ферменты инкубируют с различными концентрациями MP-470 и радиоактивно меченного γ-32P-ATP. Через 30 мин реакционные смеси подвергают электрофорезу на акриламидном геле и анализируют аутофосфорилирование, определяемое количеством радиоактивности, включенной в фермент. Метод Клетки высевают с плотностью от 2 × 103 до 1 × 104 клеток на лунку в 100 мкл среды в день 0 в 96-луночных микротитровальных планшетах Falcon. В день 1 десять мкл серийных разведений MP-470 добавляют в планшеты в четырех повторностях. После инкубации в течение 4 дней клетки фиксируют 10% раствором трихлоруксусной кислоты. Впоследствии их метят 0,04% сульфородамина B (SRB) в 1% уксусной кислоте. После нескольких промывок для удаления избытка красителя в каждую лунку добавляют 100 мкл 50 мМ раствора Трис для растворения красителя. Оптическую плотность каждой лунки считывают на планшет-ридере при 570 нм. Дата выражается как процент выживаемости контроля, рассчитанный на основе оптической плотности с поправкой на фоновую оптическую плотность. Процент выживших клеток определяется делением средних значений поглощения моноклонального антитела на средние значения поглощения контроля и умножением на 100.

Группа Продуктов : Протеин тирозинкиназа > Ингибитор c-Kit