AZD3463

Молекулярный вес: 448,95 AZD3463 - новый пероральный биодоступный ингибитор ALK с Ki 0,75 нМ, который также ингибирует IGF1R с эквивалентной эффективностью. \ n Биологическая активность AZD3463 является сильнодействующим в доклинических моделях, управляемых ALK, и в различных моделях, устойчивых к кризотинибу. AZD3463 ингибирует ALK в клетках, что демонстрируется его способностью уменьшать аутофосфорилирование ALK в линиях опухолевых клеток, содержащих слитые ALK, включая DEL (ALCL NPM-ALK), H3122 (NSCLC EML4-ALK) и H2228 (NSCLC EML4-ALK). Ингибирование ALK связано с нарушениями нижестоящей передачи сигналов, включая пути ERK, AKT и STAT3, что приводит к преимущественному ингибированию пролиферации в клеточных линиях, содержащих слияние ALK, in vitro. \ n AZD3463 сохраняет хорошую активность против ряда клинически значимых мутаций устойчивости к кризотинибу, включая мутант-привратник L1196M, где эффективность, эквивалентная активности ALK дикого типа, наблюдается in vitro и in vivo в EML4-ALK, содержащих клеточные линии BAF3. Чтобы дополнительно оценить потенциальную способность AZD3463 преодолевать дополнительные механизмы устойчивости, оценивают антипролиферативную активность на множестве устойчивых к кризотинибу клеточных линий, независимо полученных in vitro из клеток H3122, а также на модели рецидива кризотиниба, полученной от пациента. \ n Эти устойчивые клеточные линии содержат несколько механизмов устойчивости, включая мутации привратника L1196M и T115Ins, амплификацию ALK и / или вторичные драйверы, включая EGFR и IGF1R. AZD3463 сохраняет антипролиферативную активность в 4 раза по сравнению с родительскими клетками H3122 для 10 из 12 этих моделей приобретенной устойчивости in vitro. AZD3463 также демонстрирует способность дозозависимо ингибировать pALK в опухолях ксенотрансплантата in vivo, что приводит к стазу (H3122) или регрессии (DEL, H2228).

Группа Продуктов : Протеин тирозинкиназа > Ингибитор ALK